群英盛会共谱抗击乙肝新篇章
恩替卡韦(博路定)中国上市会系列报道(三)
中国医学论坛报1003期
病毒载量是乙肝疾病发展的重要预测因素
百时美施贵宝公司全球流行病学研究部总监Iloeje博士通过详实的数据资料,阐述了乙肝病毒载量在乙肝疾病进展和预后中的预测价值。
Iloeje博士在报告中首先复习了慢性乙肝的疾病进展过程。慢性乙肝病毒感染者中的5%~10%最终将发展为肝细胞肝癌(HCC),30%发展为肝硬化。而肝硬化患者中的23%会在5年内发生肝功能衰竭,这些患者如果得不到肝移植治疗将很快死亡。因此我们需要识别出容易出现疾病进展的高危人群,尽早采取干预措施。
全球每年新增HCC病例53万,其中82%与病毒感染有关, 尤其乙肝病毒(HBV)。在亚洲,HBV携带者发生HCC的风险相当高, 1981年一项在中国台湾进行的大样本研究已经证实,HBV携带者发生HCC的相对危险是非携带者的200多倍。
之后Iloeje博士详细介绍了另外两项以社区人群为研究对象的大样本前瞻性队列研究,进一步揭示了乙肝病毒载量与乙肝疾病进展之间的关系,两项研究的随访时间均超过10年。第一项研究由美国Fox Chase癌症研究中心、江苏省海门市疾病控制中心以及上海复旦大学共同完成。研究对象是江苏省海门市9个镇的居民, 研究结果在2004年美国肝病年会(AASLD)上报告。该研究表明,在乙肝表面抗原阳性患者中, HCC相关死亡或其他慢性肝病相关死亡均与入组时HBV DNA水平密切相关,例如,入组时HBV DNA水平在1.0×105拷贝/ml以上的患者,HCC死亡的危险性是HBV DNA阴性组(HBV DNA<1.6×103 拷贝/ml)的近10倍 (图1)。
另一项名为REVEAL-HBV的研究由中国台湾大学公共卫生学院和百时美施贵宝公司全球流行病学研究部合作完成, 研究对象为台湾7个镇的居民,结果发表在今年1月份美国医学会杂志(JAMA)上。该研究评价了HBV DNA水平对发生肝硬化和肝细胞肝癌的预测价值, 是目前为止规模最大、历时最长的关于乙肝自然病史的研究之一。为了控制其他因素对结果的影响以准确地评价病毒载量对疾病进展的预测作用, 研究者将患者分为不同的亚组进行分析,包括HBeAg(-)组、HBeAg(-)且ALT正常组、HBeAg(-)ALT正常且入组时无肝硬化组。结果显示, 在各个亚组中HCC累积发生率以及肝硬化累积发生率均与入组时HBV DNA水平密切相关, 基线HBV DNA水平越高, HCC和(或)肝硬化的累积发生率越高(图2,表1 )。
例如,在HBeAg(-)ALT正常且入组时无肝硬化亚组中,入组时HBV DNA水平在1.0×106 拷贝/ml以上的患者, 随访12年间HCC的累积发生率为13.50%, 显著高于HBV DNA阴性组的0.74%。该研究结果还显示,HBV DNA在1.0×104拷贝/ml以上的患者,发生HCC及肝硬化的危险性已经显著高于对照组,而随访期间HBV载量持续升高者发生HCC的危险最高。
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总结上述两项关于乙肝自然病史的最新流行病学研究,Iloeje博士指出,HBV病毒载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素,即不管HBeAg阳性或阴性,不管ALT正常与否,也不管入组时病人是否有肝硬化,HBV DNA水平越高,病人患HCC和(或)肝硬化的危险性就越大,因此,治疗慢性乙肝的主要目标是要清除或永久地抑制乙肝病毒的复制,这一点已经在国内外乙肝诊治指南中明确提出。
最后Iloeje博士对目前乙肝诊治指南中推荐的开始治疗的标准及结束治疗的终点提出了值得商榷的地方。 例如, AASLD指南建议HBV DNA>105拷贝/ml、ALT>2×ULN的HBeAg阳性和阴性患者接受治疗,如果患者出现肝硬化, HBV DNA 是唯一指标。此推荐标准的前提是,假设在以下情况下才能发生或更易发生疾病进展:HBeAg阳性、HBV DNA>105拷贝/ml、ALT>2×ULN;而当抗HBe 抗体阳性、HBV DNA<105拷贝/ml和ALT “正常”时,疾病进展似乎不大可能发生。但随着一些新的研究的完成,有必要对这一假设进行重新评价。上述REVEAL-HBV研究显示, HBV DNA>1.0×104拷贝/ml时,发生HCC及肝硬化的危险性已经显著高于对照组。2005年发表的另一项研究显示, 3233例华人乙肝患者出现HBeAg 血清转换的中位年龄为35岁,而发生肝脏并发症的中位年龄为57.2岁,后者比前者延迟了20年;出现并发症的患者中,73.5%抗HBeAg抗体阳性,提示HBeAg血清转换并不代表乙肝疾病进展的停止。
目前乙肝的治疗策略是在已有肝脏损伤证据的患者中预防或延缓肝硬化和HCC等并发症的发生。Iloeje博士认为,我们应该将治疗提前,即在症状出现之前就开始治疗以“延缓症状的发生”,而不是在已经出现肝损害的时候才开始治疗来“延缓并发症的出现”。
表1 在各亚组队列中HCC的累积发生率与基线HBV DNA水平的关系
血清 HBV DNA 水平 所有受试者 HBeAg (-) HBeAg (-) HBeAg (-) 且
(拷贝/ml) (N=3653) (N=3088) 且正常ALT 正常 ALT 水平,
水平者 (N=2966) 无肝硬化者 (N=2925)
不可检测 (<300) 1.30% 1.20% 0.98% 0.74%
300-9999 1.37% 1.21% 1.25% 0.89%
10000-99999 3.57% 3.68% 3.42% 3.15%
100000-999999 12.17% 9.54% 8.55% 7.96%
≥1000000 14.89% 17.88% 19.51% 13.50%
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