肝豆状核变性的药物治疗

　　1．锌制剂^[8～10]

　　1．1作用特点 锌剂治疗WD的机理是：①锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；②锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein），后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠粘膜细胞脱落排出体外；③锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用；④锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羧自由基清除剂。锌剂能较快缓解WD临床症状，改善异常的生化指标和脑电图，消除或减轻颅脑导师常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价兼，药源广，是1980年以来临床实践已证实的治疗WD安全有效的药物，已被推荐为WD的起始和首选药。

　　1．2副作用^[11,12]①对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻，饭后服可避免；②口唇异麻和烧灼感；③锌剂可减少体内维生素C含量；④长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌/铜升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化。但目前尚未见长期用锌剂治疗的WD病人出现上述高锌副作用的报道。

　　1．3用法和剂量①硫酸锌：最常用（片剂、胶囊和溶液）。成人，200～1200mg/日。空腹服可避免食物干扰锌的吸收，而餐后服可减轻胃肠道反应；但应尽量避免影响锌吸收的面包、精纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。②醋酸锌：消化道反应轻。成人，25mg/次，4次/日，23：00加服50mg。③葡萄糖酸锌和甘草锌：极少有胃肠道副作用，排铜效果似硫酸锌，更适于治疗WD。葡萄糖酸锌片560mg/次，3次/日，饭后服。

　　2．传统驱铜金属络合剂^[2,7,10]

　　2.1 d-青霉胺 1956年Walshe首先提出并成功地用于WD；但治疗初始6～8周可使症状加重；临床症状改善较锌剂慢。常有过敏（发热、皮疹、淋巴腺病变、血小板减小、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等）和引起自身免疫性疾病（免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重征肌无力、多发性肌炎、视神经炎等）；尚可使维生素B6缺乏；胎儿致畸。为些近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量青霉胺。成人，1.0g～3.0g/日，10岁以下0.5g～0.75g/日；同时补充维生素B6（30mg～50mg/日）。

　　2.2二巯基丙醇（BAL） 1948年Cuming提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗WD。其缺点是仅有针剂，注射部位疼痛，还有恶心、呕吐和眩晕等副作用；且不易维持铜的负平衡，已被它药取代。3～5mg/kg/日，1～2次/日，连用7～10日，肌注；停药1周，再重复7～10日；以后视病情需要100mg～200mg/1～2周，肌注。

　　2.3二巯基丁二酸钠 副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5%～10%溶液1.0～2.0g/日，连用5～10日，缓慢静注；可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊，成人4.0g/日，儿童2.0g/日，4周为一疗程。

2548

　　2.4三乙烯四甲胺 系强金属络合剂。副作用小，价格贵。1.0g/次，2次/日，维持量400g/次，3次/日。

　　2.5 二巯基丙磺酸钠 疗效不及青霉胺。50%二巯基丙磺酸钠2.5ml/次，2次/日，连用5日，肌注，可重复使用。

　　2.6依地酸钙钠 也可选用，但疗效较差。

　　3．中医药

　　肝豆片1号和肝豆汤^[13]，由大黄、黄连、姜黄、金钱草、洚泻、三七组成。肝豆片1号是煎煮、浓缩成稠浸膏，加辅料压片而成；能促进胆汁及尿、粪的铜排泄；安全有效，可长期用于治疗WD；少数病例出现较度恶心、呕吐、腹泻。用法：大于14岁者，8～12片/次，3次/日，小于13岁者，4～8片/次，3次/日。肝豆汤即上述中药1副/日煎服。4周为一疗程，均可重复使用（可根据不同病情适当加减）。

　　4．其它（作为辅助配合用药）

　　4.1 硫化钾 口服后和胃肠道铜结合成不溶性硫化铜随粪便排出。20mg/次，3次/日。

　　4.2 藻酸双酯钠 我国1984年合成的海藻生物制品，系阴离子聚电解质药物。杨任民等用于10例WD，平均尿排铜增加25.12μmol/L，无明显副作用。

　　4.3 各型离子交换树脂，阻止铜的吸收。

　　4.4 有研究表明WD还可能继发影响钙、锌、铝、镁等元素的代谢，因此驱铜治疗同时还应注意其它金属元素（特别是微量元素）的平衡^[14]。

　　5．驱铜剂联合疗法

　　WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。

　　5.1病情进展快或晚期重症，可产选驱铜较快的二巯基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。

　　5.2 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片/肝豆汤。

　　5.3青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。

　　6．抗精神神经症状治疗

　　坚持服用足够剂量驱铜剂2～4周，WD的神经精神症状一般能明显改善。若仍有严重肌强直，可予安坦或力奥来素（baclofen）。震颤，予小剂量帕金宁或左旋多巴等，肌阵挛可选用氯硝安定等。对精神运动性兴奋可予氯硝安定或奋乃静，必要时亦可用氯氮平等。对情绪焦虑、睡眠障碍者多先用罗拉、安定或氯硝安定等。对抑郁明显可予小剂量抗忧郁剂。

　　7．保护肝、脑功能治疗

　　WD患者系进展、弥漫性脑变性，同时伴慢性肝损害，因此驱铜治疗同时应予护脑保肝治疗。