熊脱氧胆酸在慢性肝病中的应用及机制

作者：xls_鱼玄机
发表于: 09/27 18:34
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(齐康网)熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid UDCA）为亲水性胆汁酸，具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用，是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，已广泛地用于临床各种肝病治疗，取得了较好的疗效。本文就UDCA在慢性肝病中的临床应用和机制作一综述。
    熊脱氧胆酸〔3α、7β－二羟基、5β－胆烷酸〕是一种二羟胆酸，占正常人总胆汁酸池的3％。1957年，UDCA作为一个利胆药开始用于临床。1961 年Ichida首次报道UDCA治疗慢性肝炎有效。1975年，Makino等报道UDCA可治疗胆固醇性胆结石。1985 Leuschner报道UDCA能降低慢性肝炎病人血清中的转氨酶。此后，大量的临床研究证实UDCA确实对一些慢性肝病具有治疗作用。本文就此作一综述。
1．UDCA在慢性肝病中的应用及疗效：
     1．1 原发性胆汁性肝硬化（Primary bile cirrosis;PBC）
     PBC是一种慢性进展性的胆汁淤积性肝病，由自身免疫反应引起,主要影响中年妇女。以广泛肝内小胆管炎性破坏、肝纤维化和肝硬化；血清碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶和胆红素显著升高；抗线粒体抗体阳性等为主要特征。
     Gooulis [1]对既往UDCA治疗PBC的一些随机对照研究进行mata分析，发现UDCA治疗可改善PBC病人皮肤搔痒症状和显著地降低血清胆红素、碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转肽酶，但对血清白蛋白和凝血酶原时间作用不明显。该研究认为UDCA治疗不能明显降低肝移植率、重要并发症的发生率和延长生存期。
    最近一些随机对照研究, 它们在UDCA治疗前后都进行了肝活检，证实，UDCA能阻止或部分阻止PBC的进展、降低肝移植率和延长生存期 [2][3][4]。如Corpechot [5]等证实UDCA治疗可以明显延缓PBC病人的肝纤维化进程。他们对UDCA治疗PBC病人进行了随机、双盲对照研究，着重评估了它对病人肝组织学的影响，共研究了162对肝活检标本，结果显示：UDCA治疗组PBC的进展率较安慰剂组低4倍，（分别是7％/年和34％/年），UDCA治疗使早期病人肝组织病理稳定的可能性是76％，而安慰剂是29％。
    为了提高疗效，人们也一直在探索将UDCA与其他药物联合来治疗PBC。Almasio 等[6]进行了一项为期三年的多中心、随机、双盲对照试验，分两组，单用UDCA和UDCA＋秋水仙碱联合治疗。他们认为与单用UDCA治疗相比，联合治疗可明显降低组织积分和阻止PBC的进展。但也有一些研究认为UDCA与氨甲喋啶或秋水仙碱的联合其疗效并不高于单用UDCA的疗效[7][8]。另外，有学者认为UDCA与强的松或强的松＋硫唑嘌呤的组合可明显减轻肝组织的炎症，尤其是对单用UDCA不能取得满意疗效或合并有自身免疫性肝炎的患者 [9]。
    目前认为UDCA是治疗PBC的首选药物，因为它不仅能减轻症状、显著降低胆红素等的生化参数和减轻肝组织的炎性变化，更重要的是它能延长病人的生存期。
     1．2 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC)：
     PSC是一种罕见的胆汁淤积性疾病，表现为肝内外胆管的狭窄和扩张。早期进行的随机对照研究认为，UDCA治疗不仅能明显降低PSC患者的血清胆红素等指标而且可减轻肝组织的炎症。最近Lindor [10]等对UDCA治疗PSC进行的一项大规模前瞻性、随机、对照研究（包括105个病人，平均随访2.2年，UDCA剂量是15mg/kg）显示：尽管UDCA治疗可使PSC病人肝功能恢复正常，但不能明显减轻病人症状和肝组织炎症。van Hoogstraten[11]报道了UDCA＋糖皮质激素联合治疗PSC的随机双盲对照研究，发现联合治疗并不能明显提高疗效。Gilger等认为，对有狭窄的PSC病人，进行内镜＋UDCA治疗能改善病人的预后[12]。因此，UDCA治疗可使PSC患者受益。
     1．3 妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）：
    是一种罕见的疾病，发生于妊娠的第九个月。以皮肤搔痒和黄疸为特征，伴较高早产和死胎风险。ICP的确切原因尚未明。在ICP病人中，孕妇血清和尿中结合型胆汁酸和硫酸孕酮代谢产物明显高于正常孕妇。UDCA治疗可降低ICP病人血清和尿中的胆汁酸和孕酮。
     Palma 等[13]对UDCA治疗ICP进行了随机双盲对照研究，他们的研究包括15例病人，治疗组8人，安慰剂组7人。治疗组搔痒和肝功能都明显的改善，所有8 例病人都在预产期生育，安慰剂组7人，5例早产，一例死胎。UDCA治疗组，母子都未见不良反应。最近Berkane N[14]报道了19例ICP病人接受UDCA治疗的情况，其中14例临床症状改善，11例肝功能改善，2例恶化。目前认为，UDCA治疗ICP是有效的，其安全性尚须更大样本的随机双盲对照试验来证实。

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