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齐康网)原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的病因不清, 国内外学者从多个角度入手对其发病机制进行了深入研究并提出了多个假设, 取得了较大进展. PBC患者的家庭成员有较高的患病风险, 且其一级亲属多伴有其他自身免疫性疾病; PBC与HLA Ⅱ型抗原关系较密切, 但欧美各国与中国研究结果存在差异, 说明PBC的遗传学与流行病学可能与地理分布有关; 非HLA遗传因素单核苷酸多态性(SNPs)在CTLA-4、 IL、维生素D及细胞色素P450等方面的研究都取得了不同进展; PBC易感性还可能与X连锁基因相关; 近期利用重组丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位 (PDC-E2)特异性二聚体IgA单克隆抗体(mAbs)杆状病毒表达系统对AMA进行的研究阐述了IgA在PBC患者胆管上皮细胞(BECs)损伤中的作用, 并提出了新的假设. 对Sp 100的研究发现其对抗原始内皮细胞血管生成中的作用, 与PBC的发病存在一定关系. 近来不断有新的物质被鉴定与PBC发病相关.
0 引言
PBC是一种慢性胆汁淤积性肝病, 病因不清, 他导致进行性非化脓性中、小肝内胆管破坏, 最后肝硬化和衰竭, 女性患者多见, 发病高峰为50-60岁, 最高发病率为400例/百万人[1-2]. 目前PBC被认为是一种典型的自身免疫性疾病, 具有高特异性的自身抗体, 他的发生和发展与环境因素及个体易感性密切相关, 下面我们从基因、免疫与环境等角度探讨PBC发病机制.
1 PBC的遗传易感性
1.1 家族聚集性PBC PBC患者的家庭成员有较高的患病风险, 在以往的研究中发现, PBC患者家庭内常有多个病例发生, 各国对此报道不一. Arbour et al[3]报道, PBC患者家庭成员中21岁以上的一级亲属患病风险为4%, 但如果仅考虑妇女则为10%. 而对冰岛PBC患者的相关研究中发现, 在85个一级亲属中只有一个受影响[4]. 研究发现, PBC患者亲属中, 轻度的特异性免疫失调普遍存在. Watt et al[5]发现, 160个PBC患者中14%的一级亲属至少有一种自身免疫病, 其中, 系统性硬皮病是最常见的. Arbour et al[3]的研究中PBC患者一级亲属有21%存在自身免疫性疾病, 其中关节炎占60%, 甲状腺病16%, SLE12%, 说明PBC和其他自身免疫性疾病有强烈的基因遗传倾向, 并且与其他常见环境因素结合在一起. 而在Bittencourt et al[6]的研究中, 26个患者5%的一级亲属中有自身免疫性疾病(如: 关节炎、SLE、甲状腺病等), 且母女和姐妹组合最常发生, 而经血清自身抗体检测, 大多数病例没有伴随自身免疫病临床症状.
22621.2 MHC与PBC
1.2.1 HLA Ⅰ类抗原 以往的研究认为人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ 与PBC之间没有伴随关系, 但Invernizzi et al[7]认为, 过去的研究由于时间和条件的限制, 在病例采集及实验方法上均存在一定缺陷, 他的小组研究了186个意大利PBC患者, 并用558名年龄、性别及地理分布相匹配的健康人做对照, 结果发现, 在PBC进展过程中HLA- DRB1*11显著减少, 没有发现HLA-DRB1*08伴随关系, B*15，B*41，B*55 和B*58等位基因在PBC中出现频繁. HLA 多态性出现频率在进展及非进展期以及伴或不伴AMA的PBC患者中相似. 因此他认为PBC与HLA I类基因存在联系.
1.2.2 HLA Ⅱ类抗原 对HLA Ⅱ类抗原等位基因在高加索人与亚洲人中与PBC伴随关系的研究很广泛. 以往欧美各国的研究中, HLA-DR8(DRB1*08) 在PBC患者中显著高于对照组; 数据表明DR8可能是高加索地区PBC发病的危险因素[8]. 英国Donaldson et al[9]发现, 晚期患病组HLA DRB1*0801-DQA1*0401-DQB1*0402单体型基因显著升高, 但在早期患者中没有发现. 证明 HLA DRB1*0801-DQA1*0401-DQB1*0402伴随PBC的进展. Mullarkey et al[8]证明, 少数PBC患者中存在1个DRB1*08-DQA1*0401-DQB1*04单倍型伴随基因. 而Invernizzi et al[7]与 Bittencourt et al[10]在美国和巴西的研究却未证实这种伴随的存在. Liu et al[11]对中国地区PBC患者的研究发现, DRB1*0701的频率与对照组相比显著升高. 没有发现HLA-DRB1*08伴随现象. A*2等位基因在PBC组出现频率很高. 其他A、B和 DRB1等位基因在患者组及对照组相似. 据此说明中国人对PBC易感性伴随DRB1*0701等位基因, 与北美、南美、北欧甚至日本不同. 但是这种伴随情况并不是严格出现在任何特殊的患者中, 并且指出HLA DRB1第78号位上的缬氨酸可能在PBC的发病机制上起着重要的作用. 总之, HLA Ⅱ类抗原与PBC的伴随关系相当复杂, PBC的遗传背景及流行病学分布可能与地理分布相关.
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