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齐康网)肝性脑病(Hepatic encephalopathy， HE)是严重肝病引起的，以代射紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。近年提出，亚临床性肝性脑病的概念(Subclinical hepatic encephalopathy, SHE)，即无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，用精细的智力测验和/或电生理检测可发现异常。
大部分肝性脑病是由各型肝硬化引起，暴发性肝功能衰竭、门体分流手术、原发性肝癌、妊娠急性脂肪肝、严重胆道感染等均可引起肝性脑病，如计入亚临床性肝性脑病，则肝性脑病的发病率约为70%～75%。肝性脑病的发生严重影响病人的生活质量，甚至危及生命，对其治疗方法的探索一直是临床医生重视的课题。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病与门体性肝性脑病的发生机制与病理生理不尽相同，本章仅对慢性门体性肝性脑病(PSE)的可能的发病机制和治疗作一概括介绍。
发病机制
以往研究提出了肝性脑病发生机制的多种假说，并认为可能是多种因素作用的结果，但此综合征的发生机制尚不明确。近年来，研究集中于门体性肝性脑病的可能的神经化学机制，可归纳如下。
一、氨学说
早在100多年前就提出了PSE和血氨升高之间的关系。PSE病人常有动脉血氨升高，其原因是：肝脏对氨的清除减少、肠道产氨和吸收增多。近期通过正电子发射X线断层照相术(PET)研究发现PSE病人脑氨代谢率升高，氨从血中转移至脑中十分容易，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。
脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，见下：
一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面大脑中无氨的尿素循环，氨在大脑的去毒过程由氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、α-酮戊二酸和谷氨酸。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，神经和星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。Lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2～5倍。脑脊液(CSF)中谷氨酰胺的浓度比其它指标更好地反应PSE病人神经功能失常的严重度。另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致脑细胞肿胀。星形细胞肿胀，形态发生变化，核变小，核仁增多，染色体增加，称AlzeimerⅡ型细胞，在基底神经节、纹状体最明显，星形细胞中增加的谷氨酰胺同时可进入神经原细胞使之发生肿胀。如果细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压即发生。用谷氨酰胺合成酶抑制剂L-氨基亚砜蛋氨酸(L-Methionine Sulfoximine)预处理可防止脑谷氨酰胺增加，防止脑水肿，改善星形细胞肿胀及动物高血氨所致的行为异常。2406
门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制，见图1。肝性脑病时星形细胞内谷氨酰胺合成增多，谷氨酰胺再摄取能力下降，细胞外谷氨酸盐增多，但由于谷氨酸受体功能下降，神经兴奋性仍下降。
图1 门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制示意图
二、假性神经递质学说
神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。
食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，出现意识障碍与昏迷。
三、GABA学说
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质。肝功能衰竭的动物模型发生肝性脑病时GABA血浓度增加。Schafer和Jones认为肠源性的GABA在血中聚集，透过异常的血脑屏障和高敏感度的突触后GABA受体结合产生大脑抑制。
突触后GABAA受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一为苯二氮NFDA8受体，另一为茚防己毒素，在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体部位均参与调节氯离子通道。任何一个受体与相应物质结合都使氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。苯二氮NFDA8或巴比妥可增加GABA介导的氯离子内流，增加GABA介导的神经抑制。此外在星形细胞线粒体上尚有一种外周型苯二氮
受体(PTBRS)，PSE时PTBRS密度增加，用PK111 95(PTBRS阻滞剂)可减少星形细胞肿胀。
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