麻醉药物与感染性休克时细胞因子变化的研究进展

作者：xls_foyuan
发表于: 08/09 18:54
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(齐康网)

感染性休克，尤其是G-细菌所致的感染性休克是临床常见的严重病症。随着分子生物学的研究进展，人们认识到感染性休克的病理生理改变来源于某些生化介质(如细胞因子)的生成和释放过量。因此，如何抑制这些炎症介质过量释放，已被日益重视。对感染性休克病人施行手术时，麻醉药物对细胞因子的作用问题以及如何选择麻醉药物也是麻醉科医师所共同关心的问题。本文就感染性休克时细胞因子的变化，以及麻醉药物对细胞因子的作用与其机制综述如下。

　　1　感染性休克的定义1991年美国胸科学会和危重医学学会联合讨论，对感
染性休克提出下述定义。

　　1.1　全身炎性反应综合征　体温稳＞38.0℃或＜36.0℃，心率＞90 bpm，呼吸频率＞20 tpm或PaCO2＜4.3 kPa(32 mmHg)，白细胞计数＞12×109 /L或＜4×109 /L。可以因感染引起，也可由非感染性疾病引起。

　　1.2　脓毒症　因感染引起的全身炎性反应综合征。

　　1.3　感染性休克　指脓毒血症伴低血压，收缩压＜12.0 kPa(90 mmHg)或比
基础值减少5.33 kPa(40 mmHg)，不并存造成低血压的其它因素，经补液治疗无效
，伴灌注异常，表现为乳酸性酸中毒、少尿和神志改变。

　　2　细胞因子与感染性休克

　　2.1　当病毒、真菌和细菌脱落的蛋白质碎片及免疫原进入血流，可诱发炎性反应。以G-细菌为例，内毒素是细胞壁的组成部分，本质为脂多糖(LPS)，包括3种大分子成分：O-特异性侧链、核心区和脂质A成分。LPS或其它免疫原性蛋白质与中性粒细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞结合，可导致多种脂质和蛋白质化学介质的产生。内毒素与巨噬细胞结合导致多种蛋白质介质的合成和释放，统称为细胞因子[1]。

　　2.2　细胞因子在感染性休克的发生、发展以及多器官功能衰竭等并发症的发生中起着重要作用[2，3]。因促炎因子(proinflammatatory)和抗炎因子(antiinf- lammatory)的平衡破坏，可进一步引起免疫反应，导致机体防御功能破坏[4，、5]，终致感染性休克及多器官衰竭[6]。当出现感染性休克时，促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8水平升高[2，7]。有人认为TNF-α、IL-1在多器官功能衰竭的发生机制中起着重要作用；巨噬细胞释放这两种促炎因子后，又可进一步刺激巨噬细胞释放IL-6、IL-8[8]。Trinchieri等报道，IL-12在感染性休克中起着促炎因子和免疫调节因子的作用；IL-12的靶细胞是自然杀伤细胞 (NK细胞)和T细胞，可诱导它们产生INF-γ等促炎因子，同时还提高INF-γ等促炎因子的活性。IL-12的早期出现，在感染性休克中起着重要作用[9]。IL-10、IL-1受体拮抗剂(IL-la)等起着抗炎因子的作用[10]。

　　3　麻醉药物与细胞因子的变化

　　3.1　氯胺酮对细胞因子的作用　麻醉药物对细胞因子的影响，以及由此导致的对机体免疫机能的影响已日益受到重视。Takenaka等报道，氯胺酮不论在大鼠体内或体外，都可抑制LPS诱导的TNF-α产生。在体外，氯胺酮5μg/ml～200μg/ml即可抑制LPS刺激大鼠巨噬细胞产生的TNF-α，其作用呈剂量依赖性；在氯胺酮与LPS刺激时间上，在LPS刺激前2h、1h，以及刺激后1h、2h，氯胺酮都存在抑制作用。在体内，在LPS刺激前15 min给大鼠氯胺酮5 mg后，再给LPS 50 μg，2 h后测定血清TNF-α，明显低于对照组[11]。他们还报道，在角菜胶 (carrageenan)-内毒素休克鼠模型中，氯胺酮10mg/(kg·h)持续滴注可抑制LPS刺激的TNF-α生成，拮抗其心血管抑制作用，总死亡率可降低[12]。Kawasaki等报道，在志愿者全血细胞培养中，当血氯胺酮浓度＞20μg/ml时可抑制LPS刺激的TNF-α生成；当血氯胺酮浓度＞100μg/ml时可进一步抑制LPS及重组人TNF-α(rhTNF-α)刺激的IL-6、IL-8的生成。氯胺酮可通过抑制TNF-α，又有直接抑制IL-6、IL-8的作用[13]。 Shima- oka报道，氯胺酮(30～600 μg)可抑制大鼠巨噬细胞产生的TNF-α和NO[14]。 Roytblat等报道，在体外循环前单次给氯胺酮0.25mg/kg可抑制冠状动脉手术中及手术后的IL-6水平增高[15]。亚麻醉剂量氯胺酮同样可抑制子宫全切病人的IL-6水平[16]。Larsen等研究指出，在体外培养的人全血细胞中，氯胺酮可抑制LPS刺激的TNF-α、IL-1β释放，因此认为氯胺酮具有抗促炎因子的作用[17]。氯胺酮抑制TNF-α的可能机制是：①通过调节巨噬细胞功能，减少TNF-α释放。研究表明给动物注射LPS后，巨噬细胞具有吞噬LPS及其抗原的功能，LPS可直接作用于巨噬细胞并刺激其表达TNF-α[18]，由此推断氯胺酮可能通过调节巨噬细胞的功能来抑制TNF-α的产生。Takenaka报道，在LPS刺激2 h后注射氯胺酮仍能有效抑制TNF-α的产生[11]，而TNF-α mRNA在LPS刺激后数分钟即可测出，2 h后达峰值[19]。据此，Kawasaki推断氯胺酮调节TNF-α的水平应是在转录后的水平[13]；②氯胺酮抑制白细胞的粘附作用以及中性粒细胞向血管内皮集聚等炎症反应。Schimkidt等发现，氯胺酮(10 mg/kg)能抑制白细胞对大鼠肠系膜血管的粘附作用，并由此减少TNF-α的生成[20]。Weathersby等研究临床剂量氯胺酮下的肠系膜小静脉内皮细胞与中性粒细胞之间的相互作用，发现麻醉剂量氯胺酮可抑制外源性TNF-α引起的中性粒细胞向血管内皮细胞集聚，但该剂量还不足以抑制炎症的临床早期反应，由此推断氯胺酮也可能抑制内源性TNF-α引起的血管内皮与中性粒细胞的相互作用，从而可减少LPS引起的损伤[21]。

　　3.2　其它麻醉药物对细胞因子的作用　Larsen研究了多种静脉麻醉药物对细胞因子的作用。由于人全血细胞保留了细胞间的相互作用以及相关的蛋白，减少了分离单核细胞过程中的许多混杂因素，因此，Larsen制作了一种比较理想的研究细胞因子作用的模型[13]，研究发现在细胞因子的自发释放实验中(spontaneous cytokine release)，硫喷妥钠能引起IL-lra水平增加；依托咪酯(etomidate)可抑制IL-1β的释放；异丙酚(propofol)、硫喷妥钠可明显抑制LPS刺激的TNF-α生成；异丙酚、依托咪酯可升高IL-10水平，具有抑制促炎因子，增加抗炎因子的作用,咪唑安定(midazolam)和芬太尼对细胞因子无明显作用。Phillip通过体外培养外周血单核细胞的研究表明，阿片类药吗啡能抑制单核细胞合成INF-γ，推测其机制是：①通过应激反应下垂体分泌的β内啡肽(β-END)，激活单核细胞释放PGE2后激活第二信使cAMP，从而抑制单核细胞释放INF-γ；②通过β-END激活外周血NK细胞，降低IL-1、IL-2水平，进而抑制T淋巴细胞增生，从而抑制INF-γ的分泌[22]。

　　4　结语综上所述，在感染性休克时，由于TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子水平升高，打破了抗炎因子和促炎因子之间的平衡，从而引起感染性休克的进一步发展与恶化。氯胺酮等麻醉药具有抑制促炎因子的作用，为需要手术治疗的感染性休克病人选择麻醉药物提供了一些理论依据。

参考文献

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　　2. Wilson PG, Manji M, Neoptolemos JP. Acute pancreatits as a model of sepsis. J Antimicrob Chemother 1998,41:51～63.

　　3. Van der Poll T, Van Deventer SJ, et al. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Infect Dis Clin North Am 1999,13:413～26.

　　4. Bone RC, Sir Isaac N. Sepsis, SIRS and CARS. Crit Care Med 1996,24:1125～8.

　　5. Lamy M, Deby DG. Is sepsis a mediator-inhibitor mismatch? Int Care Med 1995,21:250～7.

　　6. Murphy K, Haudek SB, Thompson-M, et al. Molecular biology of septic shock. New Horiz 1998,6:181～93.

　　7. Hanasawa K, Kodama M, et al. Sepsis and organ failure--its pathogenesis and treatment. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1998,99:523～7.

　　8. Tetta C,Cavaillon JM, Camussi G, et al. Continuous plasma filtration coupled with sorbents. Kidney Int（Suppl）1998,66:186～9.

　　9. Trinchieri G. Proinflammatory and immunoregulatory functions of interleukin-12. Int Rev Immunol 1998,16:365～96.

　　10. Frankenberger M, Stermsdorf T, Pechumer H, et al. Differential cytokine expression in human blood monocyte subpopulations: a polymerase chain reaction analysis. Blood 1996,87:373～7.

　　11. Takenaka I, Ogata M, Koga K, et al. Ketamine suppresses endotoxin-induced tumor necrosis factor alpha production in mice. Anesthesiology 1994,80:400～8.

　　12. Ogata M, Yoshida S, Kamochi M, et al. Enhancement of lipopolysaccharide
-induced tumor necrosis factor production in mice by carrageenan pretreatment. Infect Immun 1991,59:679～683.

　　13. Kawasaki T, Ogata M, Kawasaki C, et al. Ketamine suppresses proinflammatory cytokine production in human whole blood in vitro. Anesth Analg 1999,89:665～9.

　　14. Shimaoka, M, Iida T, Ohara A,et al. Ketamine inhibits nitric oxide production in mouse-activated macrophage-like cells. Br J Anaesth 1996,77:238～42.

　　15. Roytblat L, Talmor D, Rachinsky M, et al. Ketamine attenuaes the interleukine-6 response after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 1998,87:266～71.

　　16. Roytblat L, Talmor D, Rachinsky M, et al. Preoperative low dose ketamine reduces serumm interleukine-6 response after abdominal hysterectomy. Pain Clin 1996,9:327～34.

　　17. Larsen B, Gudrun H, Wolfram W, et al. Effect of intravenous anesthetics on spontaneous and endotoxin-stimulated cytokine response in cultured human whole blood. Anesthesiology 1998,89:1218～27.

　　18. Lerman J, Gregory GA, Willis MM, et al. Age and solubility of volatile anesthetics in blood. Anesthesiology 1984,61:139.

　　19. Deforge LE, Remick DG. Kinetics of TNF,IL-6 and IL-8 gene expression in LPS-stimulated human whole blood. Biochem Biophya Res Commun 1991,174:18～24.

　　20. Schimkidt H, Ebeling D, Bauer H, et al. Ketamine attenuates endotoxin -induced leukocyte adherence in rat mesenteric venules. Crit Care Med 1995,23:2008～14.

　　21. Weathersby PK, Homer LD. Solubility of inert gases in biological fluids and tisues: a review. Undersea Biomed Res 1980,7:277.

　　22. Phillip K, Peterson BS, et al. Opioid-mediated suppression of interferon -γproduction by cultured peripheral blood mononuclear cells. J Clini Invest 1987,80:824～31