耐药结核病最新研究进展

(齐康网)MDR―TB是耐药性结核病中最严重的一种，不仅医疗费用惊人，而且难以治愈。国际上对MDR―TB的定义有两种：一是指对所有抗结核药物中2种或2种以上产生耐药的结核病，此为广义的MDR―TB；二是指至少对INH和RFP产生耐药，此为狭义的MDR―TB定义。我国的一些专家认为，MDR―TB是指对INH、RFP、吡嗪酰胺(PZA，Z)、EMB和链霉素(SM，S)5种主要抗结核药中的2种或2种以上产生耐药者；另一些专家则认为耐多药结核病指至少耐INH及RFP者。目前多数倾向后一种定义。MDR―TB在世界范围内的增加，严重威胁结核病的控制和治疗规划，结核分支杆菌一旦耐受INH和RFP，治疗就变得极为困难并具有传染性和高死亡率。对于HIV阳性的MDR―TB患者，死亡率超过80％。 耐药机制 单药治疗剂量的不足及不规则用药可使结核分支杆菌敏感菌株在几个月内变为对多个药物耐药的菌株。通过分析世界各地800多个结核分枝杆菌的DNA，对其25个基因、200万个化学碱基对进行研究比较后发现，结核分支杆菌95％以上的基因变异是由抗结核药物直接引起，这些特有的结构改变仅发生在耐药的结核分支杆菌。由于染色体突变导致耐药的抗结核药物有RFP、INH、SM、EMB、丙硫异烟胺(1321TH)、喹诺酮类、甲红霉素等。 RFP：结核分支杆菌耐RFP主要是由于靶分子RNA多聚酶β亚单位的编码基因(rpoB)突变，突变集中于rpoB基因508－533位的76个氨基酸区域内，其中以531位丝氨酸替代最为常见。碱基插入或缺失使RFP与RNA多聚酶亲和力明显减小，导致RFP耐药；RFP耐药的另一机制是RFP的核糖体化。已知RFP耐药菌的rpoB基因有14种突变，其中9种突变对利福布丁和利福喷丁交叉耐药。 INH：80％INH耐药菌内编码过氧化氢酶―过氧化物酶的KatG基因和编码enoyl―ACP还原酶的inhA/mabA基因发生点突变，部分或全部基因丧失。另外20％结核分支杆菌耐INH的机制可能与ahpC基因突变有关。INH的高度耐药主要由KatG基因在结核分支杆菌内完全缺乏所致。 PZA：研究表明，大部分PZA耐药菌株编码吡嗪酰胺酶的pncA基因发生突变，核苷酸丧失或氨基酸替换，使酶活性丧失，因而不能将PZA转变成活性形式发挥抗结核作用。 SM：耐SM菌株主要是编码16SrRNA的rrS基因和编码S12蛋白的rpsL基因发生突变。 EMB：70％EMB耐药菌株编码葡萄糖合成转移酶的embB基因发生突变，氨基酸替换而改变药物―蛋白质的相互作用导致耐药。另30％EMB耐药菌株可能与embB蛋白过分表达有关。 氟喹诺酮类(FQs):结核分支杆菌内编码DNA螺旋酶A亚单位的gyrA基因突变是此类药物耐药的共同机制，至于是否有质粒介导的耐药性尚待进一步研究。 治疗方案及措施 当前WHO仍将抗结核药物分为一线和二线抗结核药。INH和RFP依然是目前迅速有效治疗结核病的主要药物，还没有理想的其它药物可以替代。二线抗结核药物毒副反应较大，患者难以耐受治疗。现代结核病化疗，在无HIV感染的敏感菌株所致的结核病患者，治愈率可达100％，随访6个月的复发率80％。 耐药结核病的化疗方案：(1)耐1～2种药物(不含R者)：采用含新药或含3种敏感药组成的方案，疗程强化期3个月，巩固期6～9个月。(2)耐2种以上药物：采用含3种新药或3种敏感药的5种药联用，强化期至少3个月或直至菌转阴，总疗程24个月。未获药敏结果前：3THS(KM/AK/CPM)ZO/18THO；耐H、R；3THOEZAK(S/KM/CPM)/18THOE(P)；耐H、R、E、S或不耐S：3THOCS(P)ZS(KM/AK/CPM)/18THOCS(P)。痰菌转阴和临床症状好转是治疗效果的观察指标，耐多药或耐全部一线抗结核药的MDR―TB患者，在痰菌转阴后还需用药24个月。如果MDR―TB治疗4个月内痰菌转阴，提示治疗成功；否则意味着细菌对所采用方案中的药物耐药，这种病人的预后不佳。还应指出，患者对上述任何多药联用方案的耐受性都很差。 合理的联合用药是降低获得性耐药率和/或初始耐药率的有效手段，抓好初治病例的治疗和管理是防止MDR―TB产生的关键。对新发结核病者，可采用HRZ为核心、在原发耐药率高的地区加用S的短程化疗方案，以避免耐药的发生。对完成初治第一次复发者，应根据药敏结果或用药史选择含3种以上敏感药组成的新方案。对正规治疗失败的病例，应认真分析、正确处理并调整方案。 督导治疗是治疗成功和避免发生获得性耐药的核心措施，尤其是在强化期。督导化疗可使获得性耐药从14％降低2.1％，复发率从20.9％降低到5.5％，原发耐药从13％降低到6.7％。此外，应尽量采用固定剂量的复合剂，如卫非特(rifater,为强化期使用的INH/RFP/PZA的三药复合剂)、卫非宁(rifanah，为继续期使用的INH/REP的二药复合剂)，以改善依从性，便于推行直接督导下的短程化疗(DOTS)。其他措施还包括隔离患者、减少或消除MDR―TB传播、普及耐药结核病知识等。 （来源：家庭医生医疗保健网）齐康网