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P－糖蛋白与环孢素的药物代谢动力学研究进展

作者：xls_jk200
发表于: 04/26 01:26
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(齐康网) MDR基因及其编码的P－糖蛋白与多重耐药及抗性肿瘤细胞发生发展有关。P－糖蛋白是一种ATP－依赖泵，主要的生理功能是减少细胞内药物的蓄积，增加抗性肿瘤细胞的数目。随着对P－糖蛋白多种生理功能的研究，它在药物代谢动力学及药效学方面的调节作用得到关注。本文介绍P－糖蛋白对免疫抑制剂环孢素药物动力学方面的影响的最新研究进展。 1.P－糖蛋白的生理功能 P－糖蛋白在正常组织中均有表达，分布在消化道、肾、血脑屏障、睾丸、胎盘、造血细胞等之中，主要功能是分泌外源性或排泄内源性的有害物质。但最新研究表明，mdr－基因敲除后，小鼠并不表现出生长或发育缺陷，然而这种小鼠对P－糖蛋白底物的毒性非常敏感，且不能分泌或排泄毒性物质。由于P－糖蛋白在正常组织中均有表达，故采用P－糖蛋白抑制剂阻断其泵的外排功能，可导致排泄途径不畅，继而导致细胞毒性物质在组织中浓度的增加。通常P－糖蛋白抑制剂与P－糖蛋白底物有很多相似之处，自身也可作为P－糖蛋白底物。维拉帕米和环孢素就是两个典型的P－糖蛋白抑制剂。 2.P－糖蛋白抑制剂与药物代谢动力学由于P－糖蛋白分布广泛，作为一种转运蛋白，其生理功能可影响到药物代谢的全过程。小肠上皮细胞中的P－糖蛋白，可影响药物的吸收；血脑屏障中的P－糖蛋白，可影响药物的分布；P－糖蛋白与细胞色素P4503A有关联，可影响药物的代谢；胆小管和肾小管均有P－糖蛋白，可影响药物的清除。P－糖蛋白、P－糖蛋白抑制剂与P－糖蛋白底物的相互作用可影响到底物、抑制剂或两者的吸收、分布、代谢、清除，最终影响药物的效应。 P－糖蛋白与药物吸收在正常生理状况下，P－糖蛋白在胃、小肠、结肠的腔上皮细胞表达。采用环孢素和维拉帕米作为P－糖蛋白抑制剂，阿霉素和依托泊甙作为底物，动物体内实验结果表明，P－糖蛋白抑制剂可影响P－糖蛋白底物的生物利用度、达峰浓度、曲线下消除面积。P－糖蛋白抑制剂抑制P－糖蛋白底物从胞内排泄到肠腔，增加药物的吸收。 P－糖蛋白与药物分布采用mdr－基因敲除小鼠模型，比较地戈辛、环孢素、地塞米松在mdr－基因敲除小鼠和mdr－基因未受损的正常小鼠中的组织分布。结果，在mdr－基因敲除小鼠中，小肠、肝、脑组织均有较高的药物分布，而在mdr－基因未受损的正常小鼠中组织的药物浓度均较低，表明抑制P－糖蛋白可影响P－糖蛋白底物的组织分布。 P－糖蛋白与药物代谢细胞色素P450酶系是内源性物质和外源性物质生物转化和代谢的重要酶系。P450家族中的3A4与P－糖蛋白具有相近的组织分布和相似的低物，即P－糖蛋白底物和抑制剂通常也是P4503A4酶的底物和活性抑制剂。它们的生理功能都是防止外源性物质或毒性物质在细胞内的蓄积。致癌物可以诱导P4503A4和P－糖蛋白表达增加，结果导致细胞对致癌物的代谢加强及外排加强，减少蓄积。 P－糖蛋白与药物清除 P－糖蛋白对药物的胆、肾排泄有一定的影响。比如，在维拉帕米和环孢素存在下，长春碱和秋水仙碱的胆汁排泄减少。又如，由于胆红素是P－糖蛋白的底物，故长期应用环孢素，抑制P－糖蛋白的泵功能可引起高胆红素血症。 3.P－糖蛋白与环孢素的药物代谢动力学较早认为，环孢素是P－糖蛋白的抑制剂，但近来研究发现，环孢素也是P－糖蛋白的底物。P－糖蛋白在小肠、肝细胞、肾小管、血脑屏障均有分布，上述这些部位均影响着环孢素的处置。研究表明，环孢素的药物代谢动力学和药物相互作用均部分地受P－糖蛋白的调节。事实上存在着两种类型的环孢素/P－糖蛋白相互作用。第1种是P－糖蛋白调节环孢素的吸收，第2种是环孢素增加其它P－糖蛋白底物的吸收。由于个体间存在着P－糖蛋白的基因表达差异，P－糖蛋白的表达强弱、调节功能是否得到诱导或抑制，也就成为影响环孢素吸收的重要因素。其它P－糖蛋白抑制剂也影响环孢素的药物作用。钙拮抗剂通常用于器官移植病人的抗高血压治疗。地尔硫?俊⑽?拉帕米在体内、体外都可以增加环孢素的免疫抑制作用，这种作用是通过抑制P4503A4酶进而增加环孢素的浓度来实现的。但近来有一种解释认为，维拉帕米是通过阻断P－糖蛋白介导的环孢素外流、增加淋巴细胞内药物浓度来增强环孢素的免疫抑制作用的。此外，钙拮抗剂还通过抑制P－糖蛋白，导致小肠吸收增加，减少环孢素代谢。（来源：家庭医生医疗保健网）