手性药物研究与开发现状

(齐康网) 手性药物是指含单一对映体的药物。众所周知，有手性因素的化合物，其化学组分相同，但可因空间立体结构不同而形成对映的两个异构体，称为对映体。生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性征。例如蛋白质(除去细菌等生物外)都由L－氨基酸组成，多糖和核酸中的糖则是D－构型。正是由于它们在生物体内造成的这种手性环境，当药物进入体内时，其药理作用多与体内靶分子之间的手性匹配及分子识别能力相关，这种特性即手性药物的立体选择性。它可以产生手性药物间的相互作用和药物与受体的作用，从而发生药动学和药效学方面的变化。也由于这些性质，当今在新药研发领域寻找单一对映体药物的比例越来越高。如1990年世界范围内批准新上市的47种新药中手性药物仅26种(55％)；1995年39种新药中有23种为手性药物(59％)；1996年的51种新药中手性药物就占29种(57％)。有专家预测，到2005年，全球上市的化学合成新药约60％为单一对映体药物，在新药创制中占主导地位。 如果说20世纪最后一个10年以前的大部分化学合成药多以消旋体形式出现的话，那么以后的合成药追求单一对映体化则是一种发展趋势。自1992年FDA发布了手性药物指导原则后，美国又于次年开始每年召开一次手性药物有关会议。我国也于1999年在由国家经贸委颁布的《医药行业技术重点指导意见》中，将研究不对称合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技术。因为研究开发手性药物不但具有临床药物对人体的高度选择性而带来的高效低毒和降低药物不良反应发生等优点，而且还会使药物生产更经济，并能更有效地利用资源，有利于环保和可持续发展，真正达到高选择性和低成本相结合的目的。 手性药物按其作用可分为三类。Ⅰ类是异构体具有完全不同的药理作用。如S－构型是有临床应用价值的药物，R－构型则是能引起药物不良反应或是另一种完全不同药理作用的药物。曲托喹酚(喘速宁)的S－异构体是支气管扩张剂，R－异构体则有抑制血小板凝集作用。Ⅱ类是异构体间具有性质类似的药理作用。如异丙嗪的两个异构体具有相同的抗组胺活性和毒性。Ⅲ类是异构体中一个有药理活性，另一个则无活性。如抗炎镇痛药萘普生，其S－异构体的疗效为R－异构体的28倍，后者则被认为是杂质。抗心律失常药普罗帕酮(PPF)的体内代谢和消除存在立体异构性，因此S－PPF血浆浓度明显高于R－PPF，前者的β受体阻断作用比R－PPF高100倍。目前手性药物的开发着重于Ⅰ类和Ⅲ类，特别是Ⅰ类手性药物必须分为两种单一对映体供药。 制造手性药物涉及化学和生物学研究两个重要领域，并由此产生专门的手性技术。它包括手性合成和手性拆分：前者又分为化学和生物合成；后者则有结晶法、包结法、酶法及色谱分离等拆分方法。*手性合成* 1.化学合成 ①手性源法。即原料为手性化合物A＊，经不对称反应，得到另一手性化合物B＊。②手性助剂法。利用手性助剂R＊与原料A结合成AR＊进行不对称诱导反应，产生B＊R＊，回收R＊，得到新的手性化合物B＊。③手性试剂法。利用手性试剂，直接参与不对称诱导反应，而产生新的手性化合物B＊。④不对称催化法。用手性催化剂C＊参与不对称催化反应，得到新的手性化合物。不对称催化法近年来研究发现，因其具有手性增值效应，引起广泛关注。它可以用好的手性催化剂使手性增值效应高至10万倍，即用1个手性催化剂分子可产生10万个手性产物，因而带来极其可观的效益。 2.生物合成 也是现今颇受重视的研究热点。它包括发酵法和生物酶法。如后者可将有潜手性的化合物和前体通过酶促反应转化为单一对映体。可利用的酶有氧化还原酶、合成酶、裂解酶和水解酶、羟化酶、环氧化酶等，直接由前体化合物不对称合成各种复杂的手性醇、酮、酸、酯，胺衍生物，以及含磷、硫、氮及金属的手性化合物。这种方法的特点是具有较高的对映体选择性，产物光学纯度高、收率高和副反应少，反应条件温和，无环境污染等，有利于工业化生产等。*手性拆分* 外消旋体转化是研制手性药物最为省事的低成本方法。其中较有工业化规模价值的有色谱分离、酶法拆分和包结拆分等。①模拟移动床色谱(SMBC)。SMBC法在对映体选择性分离中发挥了重要作用，现已发展为成吨级手性药物的制备工艺。它可得到高光学纯度的对映体，而成本又较低。在工艺上，将手性色谱柱首尾两端连接成闭路循环，操作人员在整个循环过程中移动新鲜样品与溶剂的注入点和混合组分的移出点，反复注入和取出均用微机软件控制，并配以液相色谱手性分离数据库，就可以得到由外消旋体分离成光学纯的手性药物。②酶法拆分。利用水解酶如脂肪酶、蛋白酶、酰胺酶、酰化酶等对外消旋体进行不对称水解，以拆分制备光学纯手性药物。如萘普生可用脂肪酶(CCL)对其乙氧基乙酯进行酶法拆分，而得出S－萘普生。布洛芬乙酯用廉价的马肝酯酶进行选择性水解，收率较大。值得注意的是青霉素酰化酶(PA)在酶促拆分中的应用。PA在工业上被广泛用于青霉素制得6APA，以作为许多半合成β－内酰胺类抗生素的前体。近来发现，它对苯乙酸基有高度选择性而可用于催化其它的胺、多肽和醇的反应，这种性质可用来对以上物质进行酶促拆分反应，是一种不可多得的酶促剂。由此看来，酶法拆分的关键在于参与反应的酶，它的理想性质是具有高度选择性和适用于多种基质，且廉价而稳定。③包结拆分。这是化学拆分中较新的方法，原理是用非共价键体系的相互作用而使消旋体与手性包结剂发生包结作用，再通过结晶方法将两个对映体分开。这种方法不像常规拆分那样易受酸、碱等基团的影响，可在分子――分子体系层次上进行手性匹配和选择。如抗消化道溃疡药奥美拉唑，其分子结构的手性特征是S型，用一般的化学拆分、酶法拆分均不成功，但用包结法却能得到S－奥美拉唑，大大提高了药物疗效。 综上所述，由于机体的手性环境和药物的手性特性，导致药物研究人员和企业朝着寻找单一对映体方向发展，并且使相关技术和工业化发展速度很快，大有在新世纪初叶就占领化学合成药类主导地位的趋势。这种局面对于我们这个原料药生产大国的影响显得尤为重要，因此，我们有必要努力赶超，争取在手性药物研究与开发方面有所作为，占得先机。（来源：家庭医生医疗保健网）齐康网