丹酚酸B防治神经退行性疾病前景看好

(齐康网) 丹酚酸b防治神经退行性疾病前景看好神经退行性疾病是一组原因不明的中枢神经系统疾病，分为慢性和急性两类，如老年痴呆为慢性神经退行性疾病，脑缺血为急性神经退行性疾病。日前在京召开的中国医学科学院药物研究所2005年度科学年会上，该所张均田教授报告了他们10多年来所进行的丹酚酸b（从中药丹参中提取出的一种单一成分）防治神经退行性疾病的研究进展，并指出，丹酚酸b对急性和慢性神经退行性疾病都表现出良好的效果，有望开发成为理想的治疗老年痴呆药物和抗缺血药物。
?抗氧化清除自由基作用强
现已认识到，自由基生成过量是神经退行性疾病的各种发病机理的“交汇点”，它与胞内钙超载互相影响，出现所谓“恶性前馈循环”。张教授说，多种实验方法研究表明，丹酚酸类化合物具有很强的抑制脂质过氧化和清除超氧阴离子和羟基自由基的作用。丹酚酸b对维生素c-nadph和半胱氨酸-fe2+诱发的实验大鼠肝、脑、肾微粒体及脑匀浆的脂质过氧化反应均有显著的抑制作用，表现为丙二醛生成量的减少，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶所产生的超氧阴离子也有较强的作用。此外，其抗氧化清除自由基的活性是维生素e、甘露醇和银杏提取物e761的100倍，是目前发现的抗氧化活性最强的天然成分之一。
采用mcao模型证明，丹酚酶和丹酚酸b除表现为明显的抗氧化作用外，还能增加体内抗氧化物――维生素c、维生素e、谷胱甘肽（gsh）和抗氧酶――超氧化物岐化酶（sod）、谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)、过氧化氢酶(cat)等含量。张教授分析认为，这很可能是由于丹酚酸有很强的抗氧活性，减少了体内抗氧化物质的消耗所致。
?对脑缺血有良好保护作用
脑缺血是一种以微循环血流量下降和葡萄糖/能量代谢障碍为特征的神经系统疾病，缺血性脑损伤的早期关键因素是细胞钙稳态失调、兴奋性毒性、自由基生成过多和线粒体功能破坏及能量耗竭。脑缺血中晚期出现神经元迟发性死亡和迟发性炎症。与神经细胞损伤和死亡结伴而来的是神经症状的缺失，记忆和认知能力的下降及脑梗死、脑水肿。张教授说，丹酚酸b能从多种环节对脑缺血起到防治作用。
首先，张教授说，丹酚酸b可改善实验大鼠局灶性脑缺血和抗血小板聚集。他们采用拴线法制备出大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤模型，在大鼠脑缺血前10分钟静脉注射丹酚酸b10毫克/千克一次，结果发现，可明显改善由缺血-再灌注损伤所致的神经症状异常，降低脑卒中指数和脑梗死面积及脑水肿程度。另外，丹酚酸b对多种原因引起的血小板聚集和血栓形成，无论是体内或体外试验，均有明显的抑制作用，但不影响凝血系统功能，无出血危险性。
其次，丹酚酸b能保护局限性脑缺血-再灌注所致的线粒体损伤。他们在研究中，从由缺血脑皮层组织提出完整的线粒体，采用clark-氧电极检测线粒体呼吸功能，同时采用生物化学方法测量线粒体电子传递链复合酶活性。结果表明，脑缺血-再灌注可明显损害线粒体的呼吸功能，使p/o比值由2.88降至2.31，3态呼吸速率由99.93纳摩尔o/分/毫克蛋白降至63.22纳摩尔o/分/毫克蛋白，4态呼吸速率由28.01升高至37.59纳摩尔o/分/毫克蛋白，呼吸控制率由3.65降至1.70。丹酚酸3~10毫克/千克体重静脉注射可剂量依赖性地使受损线粒体p/o比值、3态和4态呼吸速率接近正常水平。缺血-再灌注脑损伤还能降低复合体?『廷さ幕钚裕?而丹酚酸b10毫克/千克体重静脉注射可使复合体?『廷さ幕钚曰厣?到接近正常水平。2397
此外，丹酚酸b也能抑制脑缺血-再灌注导致的神经细胞凋亡。他们的研究结果表明，实验大鼠缺血1小时再灌注24小时可明显诱导缺血区皮层神经细胞凋亡，缺血前给予丹酚酸b3毫克/千克体重、6毫克/千克体重、10毫克/千克体重静脉注射，可抑制脑缺血再灌注所导致的神经细胞凋亡，以丹酸酸b10毫克/千克静注效果为最佳。实验大鼠脑缺血1小时再灌注24小时可破坏线粒体膜屏障功能，降低线粒体膜电位，引起线粒体肿胀，释放细胞色素c，脑缺血区皮层caspase-3rna和活性蛋白表达增加。上述剂量的丹酚酸b可以保护线粒体屏障功能和抑制caspase-3mrna和蛋白表达。
?为老年痴呆治疗展现诱人前景
由于老年痴呆发病机理研究日益深入，已经出现一些新的治疗靶标，其中干扰β淀粉样多肽（aβ）的形成和沉积的思路已为广大学者所接受。张教授说,他们的研究首次证实，丹酚酸b在10-8摩尔/升，经25摄氏度孵育30小时，可以完全抑制aβ1-40的凝聚和纤维形成。
此外，采用mtt还原法，老化（凝聚态）的aβ35-35与pc12细胞孵育48小时后，对pc12细胞产生毒性，应用浓度为1微摩尔/升的丹酚酸可显著减轻这一毒性。流式细胞仪分析结果表明，丹酚酸b为10-8~10-6摩尔/升能明显抑制aβ1-40引起的pc12细胞、pc12ps-2和pc12ps2n1411的细胞凋亡，其抑制率分别为19%、22%和20.8%。
张教授表示，当前关于细胞凋亡流行的看法是：缺血缺氧、aβ、早老素(ps)等作用于线粒体膜，使膜电位降低，atp合成减少；活性氧簇（ros）和胞内钙升高，使得细胞色素c释放增加，从而激活凋亡相关因子，caspase表达增加导致dna断裂，从而造成细胞凋亡。研究发现，丹酚酸b既有抗脑缺血、改善葡萄糖转运和增加atp含量的作用，又有提高线粒体膜电位、抑制细胞色素c释放、降低胞内钙浓度和ros生成、抑制凋亡过程上游的凋亡因子par-4和凋亡执行因子caspase-3的表达。
他以其课题组所进行的研究进行了举例说明：如用westernblot分析证明，pc12细胞和pc12ps2n1411细胞暴露于aβ1-4024小时，可观察到par-4表达增加，而用丹酚酸b10-7摩尔/升预处理，可阻止其表达的增加；pc12ps2n1411细胞暴露于后，线粒体膜电位明显降低，丹酚酸b为10-7~10-6摩尔/升可使线粒体膜电位恢复几近正常水平；向线粒体膜加入aβ，可引起线粒体细胞色素c显著释放，当采用丹酚酸b10-7~10-6摩尔/升后发现，能显著抑制细胞色素c的释放。
张教授最后强调，基于他们十多年来所进行的研究，可以认为丹酚酸b在防治脑缺血和老年痴呆等急慢性神经退行性疾病有良好的前景，值得深入研究。 （来源：37度医学网）齐康网