超声引导微波凝固治疗原发性肝癌――附120例临床疗效分析

   超声引导微波凝固治疗原发性肝癌――附120例临床疗效分析

   中华超声影像学杂志 1999年第4期第8卷 临床研究

   作者：董宝玮 梁萍 于晓玲 余锋 苏莉 于德江 张晶

   单位：董宝玮、梁萍、于晓玲、苏莉、于德江、张晶 100853 北京，中国人民解放军总医院超声科；余锋 湖北十堰人民医院

   关键词：超声检查；介入性；微波；治疗应用；癌；肝细胞

    【摘要】 目的 分析超声引导微波凝固治疗原发性肝癌(HCC)的疗效。方法 120例HCC经皮穿刺植入单导或双导微波天线对肿瘤进行一次整体覆盖原位凝固灭活治疗。结果 治疗后随访3～60个月，肿块内血流信号消失率90.4%，增强CT或MRI治疗后无强化率91.5%，AFP转正常水平占86.2%，肿块缩小率61.1%，再活检肿瘤完全坏死率90.6%，局部及全身免疫均明显增强，总生存率78.3%。结论 超声引导经皮穿刺微波凝固一次整体原位灭活治疗肝癌方法简单、省时、安全，微波热场可控、凝固效果确切，其增强免疫的效果可能为改善远期疗效的重要原因。

   Treatment of hepatocellular carcinoma by sonographically guided microwave coagulation：120 cases clinical analysis

   DONG Baowei,LIANG Ping,YU Xiaoling,et al,Department of Ultrasound,Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853

    【Abstract】 Objective To evaluate the effect of percutaneous microwave coagulation on hepatocellular carcinoma(HCC),Methods 120 cases with HCC were treated by using single or double implanted microwave electrodes to reach the aim of eliminating the tumor in situ at one stroke,Results During the follow-up period of 3～60 months,the intratumoral blood flow disappeared in 90.4%,the lesions became smaller in 61.1% and 91.5% of tumors showed no enhancement on contrast-enhanced CT or MRI,In 87 patients with an elevated AFP level,the level decreases in 86 and was nomalized in 75(86.2%),A post-treated biopsy on 64 patients showed complete destruction of tumor in 90.6%,The immune function on local and whole body were stimulated and activated post-treatment,The total survival rate was 78.3%,Conclusions Sonographically guided percutaneous microwave coagulation in situ at one stroke is a way of simple,taking short time and safe for HCC treatment and the thermal field can be controlled accurately,the effect was satisfactory,The effect of enhancement immune function could be one of important fact for improving the long period clinical effect.

    【Key words】 Ultrasonography,interventional Microwaves,therapeutic use Carcinoma,hepatocellular

    肝癌局部微波热疗作为热疗的一种方法，具有热效率高、凝固范围可靠、疗效确实、副作用小等特点，在局部间质热疗中已受到愈来愈多学者的关注。我科经过长达6年的实验研究，改进了微波仪和微波辐射天线，在国内外首先解决了植入式微波在深部组织中形成类球形凝固的理想形态和条件，并将该技术应用于临床，治疗150例肝癌患者236个结节，其中原发性肝癌120例176枚结节，取得了满意的临床疗效。现报道如下。

    资料与方法

    一、临床资料

    从1994年5月～1999年2月在我科进行超声引导下经皮穿刺肿瘤微波凝固治疗并随访至1999年5月的120例原发性肝癌患者，年龄35～82岁，平均55.9岁，男106例，女14例，全部病例于治疗前有明确病理诊断，120例患者的174枚肿瘤结节数目病例分布见表1。肿块最大径线1.1～8.7 cm(平均4.3 cm)，≤5.0 cm者103例，其中单发77例，多发26例；＞5.0 cm者17例，单发10例，多发7例。全部患者均因肝功能差、凝血机制差、心肾功能差、术后复发及肿块位置不当等因素不能手术而由临床推荐到我科治疗。其中22例于治疗前3～6月曾接受经导管肝动脉栓塞化疗(TAE)等其他介入治疗，均因疗效不佳肿块增大或患者不能耐受而放弃。肝功能Child分级A级者10例，B级者104例，C级6例。血清甲胎蛋白(AFP)水平升高者87例，数值25～4300 ng/l。

   表1 120例原发性肝癌174枚肝癌结节数目病例分布

    二、仪器设备

    采用美国Acuson 128及HDI 5000型彩超仪，配有相应穿刺导向器。微波仪为我科与中国航天工业总公司207所共同研制的UMC-I型超声引导肝癌微波凝固治疗仪，频率2450 MHz。输出功率10～80 W连续可调，配有2～4路20G热电偶测温针及可调换16G防粘、绝缘植入式微波天线。

    三、方法

    治疗方案：为了实现对肝癌的一次原位整体灭活，我们完成了大量的单导、双导微波辐射凝固的实验研究，单导一次辐射在不同能量级可形成直径2.7～4.0 cm的椭球体凝固，边缘温度50℃～70℃；双导可形成直径3.9～6.5 cm的球形凝固，边缘温度同前。在临床治疗患者时，若肿块直径为D，则设计微波凝固热场范围为D+10 mm，即超出肿块边缘5 mm。对较小且规则肿块(≤4.0 cm)一次进针单或双导即可灭活，较大肿块则需在一次治疗时用多次进针多点组合方式，即可覆盖整个瘤体。原则上，临床上一次治疗要求覆盖整个瘤体，即一次原位整体灭活，三天后重复治疗一次，即为一个疗程，完成了对肿瘤的治疗。疗程结束后患者进入随访期。

    皮肤消毒、局麻，超声引导下14G PMCT引导针穿刺肿瘤内预定部位，导入微波天线，20G 测温针置于肿块边缘外5 mm处以便术中监测疗效。所有病例于治疗前，治疗后1、3、6个月及其后每年均行增强CT或MRI、血清AFP及全套肝功能等检查。超声仔细测量肿块三径(横×前后×纵径)及最大径线，记录回声特点及与周围重要结构间关系，彩色及能量多普勒观察肿瘤内部及其周边的血流分布状态、程度及肿瘤滋养血管情况以确定微波天线进针入路、摆放部位及作用能量。于治疗后3、7、14及21天行彩色多普勒超声观察治疗局部声像图及血流状态。67例患者于治疗后再次行多点活检，其中33例初发未接受任何治疗者行治疗前后局部组织免疫状态检查，20例治疗前后外周血免疫指标检查并进行统计学分析。结 果

    一、生存率

    120例HCC微波治疗后随访时间3～60月(平均25.3月)，94例生存，其1～5年生存率见表2。

   表2 120例肝癌微波治疗后生存率

    26例死亡病例中11例消化道出血或肝昏迷(存活2～36月)，1例呼吸道感染(1月)，4例心脏病或外院术中大出血(7～31月)；有10例死于肝及腹腔腹膜后等转移及胆管侵犯(8～28月)，其中3例为多发，2例直径＞5.0 cm，均为低或中低分化。40例于治疗后出现肝内及其他部位复发。

    二、影像学改变及肿瘤缩小率

    120例患者的174枚肿瘤结节治疗前呈低回声表现的64例，占36.8%，余为不均质高回声及等回声型(图1)。治疗后早期局部呈中心针道条状强回声及其周围较宽均质性低回声带，外层可见薄层中低回声带围绕，1周后周边渐模糊且回声稍高。2～4周后肿块开始缩小(图2)，肿块缩小率按公式(ab-a′b′)/ab×100%计算，其中a及a′分别为治疗前后的肿块最大横径，b及b′为最大纵径，120例中108例资料完整者治疗后平均肿块缩小率为61.1%(66/108)，其中缩小＞50%者18例，25%～50%者21例，＜25%者27例，未缩小者42例。治疗前肿块内有明确血流信号者114例(图3，4)，治疗后血流消失者103例(图5)，占90.4%，血流减少者11例。

   1 中分化HCC，微波治疗前灰阶二维声像图示肝右前叶不均质回声结节，

    3.7 cm×3.2 cm，边界清，周边有声晕

   2 同一病例微波治疗后2个月，灰阶二维声像图显示肿块明显缩小，

    呈不均质回声，2.5 cm×2.4 cm

   3 同一病例微波治疗前能量多普勒显示肿瘤内丰富的血流信号

   4 同一病例微波治疗前脉冲多普勒显示肿瘤内高速动脉血流

   5 同一病例微波治疗后2个月能量多普勒显示肿块内血流信号消失，

    箭头指向原有分支血管进入肿块处血流信号完全消失

    治疗前患者行增强CT或MRI检查者分别为96例及21例，肿瘤不同程度增强者分别为93例及20例。治疗后短期内表现为局部较原肿块范围更大的低密度或低信号区域，并于1月后开始缩小，增强后局部无强化者91.5%(107/117)。

    三、实验室检查及临床表现

    87例AFP水平增高者，86例于治疗2～4周明显下降，其中降至正常者占86.2%(75/87)，1例AFP持续增高。在随访期间12例AFP再度升高，经超声、CT或肝动脉造影(DSA)检查发现新病灶，再次微波治疗后AFP降至正常。患者外周血小板计数低于10万者30例，其中小于6万者5例，治疗后13例升高，患者一般状况明显好转，体重增加者90例。7969

    四、治疗时温度监测

    在微波辐射期间同时监测局部温度者59例，治疗结束时肿块外5 mm处温度达54℃～80℃，微波辐射时温升为持续稳定的。

    五、治疗后再活检

    64例疗程结束后17天～1月行瘤区多方位4点以上穿刺再活检，肿瘤完全坏死率90.6%(58/64)，光镜检查呈完全性凝固性坏死，6例表现为大部分坏死及纤维结缔组织中夹杂少许散在退变癌细胞，2例为夹有小灶性癌细胞存在而行再次治疗。

    六、局部及全身免疫状态改变

    33例微波治疗前后免疫状态比较见表3。20例外周血检查，治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值、NK细胞活性及IL-2均低于正常组，而S-IL-2高于正常组；治疗后S-IL-2下降，其余指标均明显升高，并于3周时达高峰。

   表3 33例HCC患者微波治疗前、后局部免疫细胞数量变化(个/视野)

    注：与治疗前比较，*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001

    七、副作用及并发症

    101例患者于治疗后8～96小时体温升高(37.2℃～38.7℃)，22例自述右上腹痛，其中3例肿块位于肝表面及紧抵门脉矢状部者在治疗时有较明显疼痛，均于治疗后1周内自行缓解。部分血清转氨酶于术后轻度升高并于1～2周内恢复。2例浅表肿块凸出于肝表面者出现皮肤烫伤，未经外科处理自愈。6例肝被膜下少量出血。无针道种植及腹腔内大出血出现。讨 论

    肝癌的治疗目前首推手术切除，但在我国其切除率一般不足20%，而目前的多数非手术疗法均不能达到彻底杀灭肿瘤的目的。近年来，国内外学者开始进行肝癌介入性局部高温治疗研究。我们在前期大量动物实验的基础上研制了适于介入治疗应用的微波仪及微波天线，达到了类球体凝固形态，并应用于临床取得良好疗效［1］。至今已治疗随访150例肝癌患者，取得突出疗效。其中120例HCC生存率78.3%(94/120)，其1、2、3、4、5年生存率分别为92.5%、72.2%、70.1%、67.3%和67.3%。

    关于肝癌治疗后疗效的判断，我们不仅采用了国外常用的判断疗效的基本指标，包括彩色多普勒及能量多普勒，增强CT或MRI，血清AFP水平等［2-6］，而且采用治疗中瘤周测温以评判其即时坏死程度及治疗后再次活检以确认其疗效。结果显示肿块内彩色多普勒及能量多普勒血流信号消失率为90.4%(103/114)，增强CT或MRI检查治疗区无强化率91.5%(107/117)，血清AFP明显降低者占98.9%(86/87)，其中AFP转正常率86.2%(75/87)。局部测温瘤外5 mm处达54℃～80℃，达到肝细胞完全性坏死的温度［7］。治疗后多方位多点再活检全部病例明显坏死，其中90.6%(58/64)完全性坏死，与疗效有良好相关性。对于肿块缩小率，不象其他传统治疗方法，经皮穿刺微波凝固治疗不能单纯的以肿块缩小来判定疗效，因为我们在治疗中要求微波凝固范围大于肿块边缘至少5 mm，治疗后以覆盖区边缘为准进行测量，因而在治疗后早期往往表现凝固范围较大。我们认为治疗后疗效的判断应以彩超、增强CT或MRI、AFP及必要的疗程后再活检为综。判断疗效的指标。

    从热疗的基本理论看，一次整体灭活肿瘤是非常必要的，否则没有完全灭活处于充血带的肿瘤会受到刺激，并且耐热性可能增加，这对临床治疗是十分不利的。在临床中所遇到的肝肿瘤以大于3.0 cm者居多，且形态多不规则［8，9］，因此如何通过热场组合以达到对较大肿瘤一次性完全覆盖原位灭活，是提高疗效的关键。我们在以往经验基础上，经过进一步研究，采用了两支电极(双导)同时辐射使两热场互补并叠加，热效率提高。利用不同功率及时间辐射、不同植入间距来实现对不同大小及不同形状肿瘤的覆盖，对更大肿瘤还可施行一次治疗中多次(一般2～3次)进针、多点辐射而达到一次整体灭活的目的。因采用经济、省时的局麻方式，保证一次性灭活的目的实现，使患者能顺利接受治疗。目前一般控制适应症在6.0 cm以内肿瘤，可取得良好效果。对于较大肿块且位于邻近重要结构部位(如肝门部)的肿瘤，既要保证不损伤较大胆管同时要尽可能完全灭活全部肿瘤，确为治疗中的一个难题。本组病例中2例发生肝内扩散腹腔内转移及胆管侵犯而死亡，2例局部复发者均为肿瘤位于近肝门或紧压胆囊处，为保护这些结构而减轻了治疗力度。因此，对上述情况可采用加强保护措施的同时采用积极、有力的综合介入治疗手段，并于治疗中监测相邻处温度，且于治疗后加强随访。对于多发肿瘤，应根据肿块大小及患者肝功能状况而采取逐个一次灭活治疗的原则，在治疗力度加大时应注意加强保肝。而对于位于肝表面特别突出于肝表面的肿块，可采用配合局部注射肿瘤凝固灭活液等综合治疗以提高疗效、降低复发。

    国内外研究结果显示局部热疗可增强肿瘤宿主的细胞免疫功能［10］，我们的工作表明肝癌局部微波治疗后，患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞活性和血浆IL-2水平均较治疗前明显增加。而治疗前后肝癌局部免疫研究结果表明，微波治疗肝癌后可刺激癌灶局部免疫细胞浸润增加。复发和死亡的5例中，4例治疗前后癌灶内各种免疫细胞数量明显低于未复发组(P＜0.001)。综合判断其疗效，我们认为肝癌微波局部热凝固治疗后局部及全身免疫的明显增强，可能为本组远期疗效好及复发率低的重要原因。对此我们对国内外较大宗病例肝癌治疗生存率及复发率进行对比分析。椎名秀一郎［11］报道，以根治性治疗为目的的经皮瘤内无水乙醇注射治疗(PEIT)的327例患者，经反复多次注射，1、3、5年生存率分别为93%、66%和45%，而1、3、5年复发率分别为27%、63%和76%，这一结果已和手术切除的疗效相当，且复发情况也十分接近［12，5］，但优于TAE［13］。我院手术切除82例5.0～10.0 cm肝癌及72例≤5.0 cm肝癌，术后1、2、3、4、5年生存率分别为84.7%、63.6%、59.4%、45.0%、36.3%和89.8%、84.3%、72.2%、55.7%、55.7%，而72例≤5.0 cm肝癌切除后1～5年复发率分别为12.8%、26.7%、40.7%、67.0%和71.5%。第二军医大学1725例术后1、3、5后生存率为65.7%、39.3%、26.6%［6］。而局部射频冷冻及高强度聚焦超声等治疗尚未见大宗远期疗效报道。本组超声引导下微波凝固治疗肝癌1、3、5年生存率分别为92.5%、70.1%、67.3%，复发率为33.3%，1、3、5年复发率分别为30.1%、37.2%及46.7%，优于其它肝癌治疗方法。

    综上所述，超声引导下经皮穿刺导入微波治疗肝癌，其方法简单、安全，热场可控，凝固效果确切，利用单导或双导不同能量单点或多点辐射，可做到一次性原位整体灭活6.0 cm以内肿瘤，而对肝功能损害甚微，其增强局部及全身免疫功效可能为远期疗效好、复发率低的重要因素。

    本课题为国家自然科学基金及全军重点科研基金资助项目

    参考文献

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   (收稿 1999-06-30)