儿童急性髓系白血病临床研究

   儿童急性髓系白血病临床研究

   中华血液学杂志 1998年第1期第19卷 论 著

   作者：赵新民 胡亚美 臧晏 刘世颖 耿兰增 吴敏媛 张永红 石慧文 郑胡镛 赵辉

   单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院

    关键词： 儿童；白血病,髓样,急性

    摘要 目的:了解儿童急性髓系白血病的临床特点、治疗疗效及预后因素。方法:对1978年8月～1995年12月274例儿童急性髓系白血病进行临床总结和分析。结果和结论:中位确诊年龄7岁3个月,男∶女=1.63∶1,M2、M3型占80%,高白细胞血症20例,髓外白血病24例,有Auer小体者占32.9%。治疗244例,分别以三种方案进行治疗,完全缓解(CR)率55.88%～92.31%,证明采用DA或DA+Vm26或Vp16是提高CR的关键。影响诱导缓解因素为病初白细胞计数和肝脾肿大程度。通过SPSS统计学软件分析,AML亚型、Auer小体、诱导缓解时间、髓外白血病等因素对远期预后有影响。

    Clinical study of childhood acute myelogenous leukemia Zhao Xinmin,Hu Yamei,Zang Yan,et al.Beijing Childrens Hospital，Beijing 100045

    Abstract Objective:To investigate the clinical characteristics,treatment responsiveness and prognostic factors of childhood acute myelogenous leukemia.Methods：Two hundred and seventy-four children with acute myelogenous leukemia diagnosed between 1978 and 1995 were retrospectively analyzed.Results and conclusions：Male∶female is 1.6∶1.The median age was 7.25 years. M2 and M3 were the commonest subtypes( 80%).Twenty cases were hyperleukocytosis and 24 with extramedullary involvement.Thirty two percent of the patients was Auer rods positive.Two hundred and forty-four patients received combination chemotherapy.Complete remission(CR) rates varied from 55.88% to 92.31%.Intensive chemotherapy(including DA,DA+Vm26 or Vp16) was the cornerstone for high CR rate.Other factors influencing CR rate were initial WBC count and hepatosplenomegaly.

    Key word Leukemia,myelogenous,acute Childhood

    近十多年来,由于强烈诱导治疗的临床应用,国外对小儿急性髓系白血病(AML)的缓解与存活的研究取得了明显的进步,有70%～80%的患儿可达完全缓解(CR);如应用巩固治疗、定期强化和维持治疗,长期的无病存活率达到40%～50%［1］。国内有关小儿急性髓系白血病的系统报道很少。现就我院1978年8月～1995年12月收治的274例AML患儿进行总结,报道如下。

   病例和方法

    1 病例来源 1978年8月～1995年12月我院血液科收治的AML患儿274例。

    2 诊断依据 FAB的形态学分类,细胞化学染色,包括过氧化物酶、过碘酸-雪夫试验、醋酸萘酚酯酶、醋酸萘酚酯酶抑制试验、碱性磷酸酶等。自1989年4月起采用免疫荧光法或流式细胞法的细胞免疫表型分析或细胞遗传学检查。

    3 治疗 先后将患者分成3组,采用不同方案治疗。

    3.1 方案1:采用泼尼松+长春新碱+阿糖胞苷(Ara-C)+6-巯基嘌呤(6-MP),即POAP方案,2周为1个疗程,缓解后以原诱导方案1～2个疗程巩固。中枢神经系统(CNS)白血病预防于缓解后开始,以甲氨喋呤(MTX)+氟美松(Dex)鞘注1次,巩固治疗后每周1次,连续3～4次。＞3岁者加用颅脑照射3周,总剂量24Gy。维持治疗期间未经颅脑照射者每8周鞘注1次;经颅脑照射者每4～6月鞘注1次。维持治疗采用原诱导方案或与HOAP(H为高三尖杉酯碱)交替应用,1.0～1.5年后改为每月1个疗程,加用6-MP+MTX 2周,再给予阿霉素(ADR)或柔红霉素(DNR),每3～4月间断强化1次,直至3～4年停药。

    3.2 方案2:采用DNR和Ara-C联用的DA方案诱导(部分M3型患者先以全反式维甲酸诱导),缓解后的巩固治疗以DA、HA和AT(T为6-硫鸟嘌呤，6-TG)交替,疗程2.5～3.0年。CNS白血病预防采用MTX+Dex和(或)Ara-C二联或三联鞘注,时间与间隔同方案1。对高白细胞者或M4、M5亚型患者在诱导缓解后加用24Gy的颅脑照射治疗。

    3.3 方案3:诱导采用DA基础上加用鬼臼噻酚甙(Vm26)3日,于缓解后第25～30日开始巩固治疗,包括VP4周,同时予以Ara-C每周4日,6-MP每日口服,ADR1次/周×4周。第5,7周给予环磷酰胺各一次,在维持治疗中包括6-MP口服,Ara-C每4周用4日,ADR每8周1次用8次,疗程2年。CNS白血病的预防:治疗第1日鞘注MTX、Ara-C和Dex1次,以后每2周鞘注1次×4次,巩固治疗后每12周1次,疗程1年。对治疗前外周血白细胞＞20×109/L或M4、M5亚型患者加颅脑照射,同时鞘注4次。

    4 统计学方法 通过SPSS软件对表1中的各项检测值进行单因素分析和χ2检验、寿命表以及Kaplan-Meier生存函数分析,观察不同因素与EFS、EFI的关系。Kaplan-Meier生存函数分析是以下述定义为基础,即EFS指在各组中所有导致缓解失败的因素(早期死亡、治疗无反应)或首次缓解的结束(复发、CR中死亡)均参与评价;EFI指达到缓解的患者首次复发或CR中死亡,包括6周内早期死亡的病例均参与评价。通过Logrank试验做了寿命表的统计学检验。最后追踪时间是1996年8月。

   结 果

    1 起病临床特点

    表1列举了274例患者的临床和血液学资料。依据FAB分类,以M2亚型居多,余依次为M3、M4、M5、M1亚型。确诊年龄为2天～15岁,中位年龄7岁3个月。男女之比为1.63∶1。肝脏肿大者占56.9%,13例≥5cm(4.7%);脾脏肿大者占27.7%,15例≥5cm(5.5%)。肝脾肿大者以M4、M5亚型居多。治疗前白细胞中位数为9.5×109/L,以M4、M1亚型白细胞增高明显,有20例患者为高白细胞血症(WBC≥100×109/L),其中M4型占1/3。24例合并有髓外白血病,其中绿色瘤占13例(54%),CNS白血病3例,余为淋巴和皮肤系统浸润等。

    2 治疗结果

    2.1 诱导缓解:274例患者中有30例放弃治疗,244例接受治疗(表2)。治疗时间1天至81个月,治疗平均时间14.3个月,中位时间7.2个月。17例(7.0%)在诱导中死于颅内出血、DIC、肺出血和感染等症。160例取得CR,总CR率为65.57%,三种方案的CR率由55.88%升高至92.31%。经χ2检验,F值=16.59,P=0.00021,总体上三组间有极显著差异,自诱导至取得CR的时间各亚型间存在较明显的差别,其均值为13～69天,以M2和M3型时间最长(分别为44和69天),经方差分析,组间存在显著性差异,F=2.41,P=0.03。起病时的白细胞数对取得完全缓解有重要影响,WBC＜100×109/L225例,CR率69.3%,≥100×109/L 17例,CR率17.65%,F=18.74,P=0.00002,有极显著差异;如将白细胞分为＜或≥25×109/L二组,则前者CR率为69.61%,后者为54.10%,F=4.87,P=0.027,二者亦有显著性差异。治疗组中,肝脏在肋缘下≥5cm,脾脏在肋缘下≥5cm,与＜5cm病例相比,CR率有显著性差异,P值=0.035和0.01。Auer小体的存在与否与缓解无相关。

    2.2 远期治疗结果和预后因素:治疗组244例中,缓解后死亡32例,主要死于骨髓抑制期的出血、感染、败血症或脊髓炎、肝昏迷等,有6例死因不明；18例失访；50例复发,复发者仅2例尚存活；有61例仍处于持续完全缓解(CCR),最长缓解时间18年,1例已结婚生子,父女双方均体健。10年EFS为27.88%,EFI为43.75%,三种方案的远期结果无显著性差异。FAB亚型之间的长期缓解率无显著性差异。诱导缓解的时间与预后的关系:将诱导缓解时间分为≤6周和＞6周2组,F值=7.53,P=0.0061,说明2组间有极显著差异。有髓外白血病与无髓外白血病患者的预后有显著差异。5903

   讨 论

    欲使AML得到长期无病生存的首要步骤是诱导完全缓解。总结我院17年来的经验,取得的进步是明显的。进步的主要关键在于方案的合理强化,先从弱的POAP方案发展为DA,再由DA演变为加用Vm26或Vp16；诱导缓解的进步还在于支持治疗的加强,包括床边的层流隔离,有效的血小板输注和及时的抗感染治疗;对高白细胞血症患者应用别嘌呤醇和碱化尿液以及扩容等方法,部分扼制了白细胞阻滞与肿瘤溶解综合征的发生。

   表1 274例儿童AML起病时临床和血液学特点

    (%) 中位年龄

    (岁/月) 性别

    (男%/女%) CNS受累数

    (%) 髓外受累数

    (%) 肝大肋下≥5cm

    (%) 脾大肋下≥5cm

    (%) M0 1(0.4) 7/10 0/100 0 1(100.0) M1 13(4.7) 6/10 69/31 2(15.4) 1(7.7) 2(6.7) M2 163(59.5) 7/3 59/41 3(1.8) 12(7.4) 7(53.8) 4(26.7) M3 55(20.1) 7/7 69/31 3(5.4) 3(23.1) 2(6.7) M4 15(5.5) 8/2 53/47 0 1(7.7) 3(20.0) M4EO 3(1.1) 8/8 67/33 1(33.3) 0 0 0 M5 17(6.2) 5/5 53/47 3(17.6) 1(7.7) 3(20.0) M6 5(1.8) 8/7 80/20 0 M7 1(0.4) 5/7 0/100 0 Mmix 1(0.4) 2/9 100/0 0 合计 274(100.0) 7/3 62/38 1.5 7.3 4.8 5.5

   分型

   WBC中位值(×109/L)

   BPC中位值(×109/L)

   Hb中位值(g/L)

   Auer小体(%)

   M0

   6.0

   138.0

   117.0

   0

   M1

   25.0

   83.0

   76.0

   15.0

   M2

   10.1

   37.0

   72.0

   38.0

   M3

   4.8

   35.5

   67.0

   27.3

   M4

   67.6

   31.0

   75.0

   33.3

   M4EO

   34.8

   65.0

   83.0

   66.7

   M5

   7.4

   57.5

   81.0

   5.9

   M6

   5.6

   20.0

   58.0

   60.0

   M7

   11.3

   78.0

   118.0

   0

   Mmix

   15.3

   22.0

   52.0

   0 合计 9.5 37.0 72.0 32.9

   表2 244例AML患儿的治疗结果(例数)

   治疗方案

   例数

   诱导中死亡数

   出血/白细胞阻滞

   其它并发症

   未缓解

   CR(%)

   1

   136

   11

   2

   9

   49

    76(55.88)

   2

   95

   5

   3

   2

   18

   72(75.79)

   3

   13

   1

   0

   1

   0

   12(92.31) 合计 244 17 5 12 67 160(65.57) 治疗方案 CR后早期死亡 持续缓解期死亡 失访 复发(CNS受累) 持续CR 存活 追踪时间(月) 1 0 13 9 24 30 31 210.72～0.03(9.24) 2 1 13 8 25 25 25 10.66～0.10(9.53) 3 0 4 1 1 6 7 18.21～2.76(8.12) 合计 1 31 18 50 61 63

    在影响缓解的因素中,仍以起病时的白细胞计数为首要;另一有显著影响的因素为肝脾肿大程度,故凡有高白细胞和(或)肝脾肿大的患者,诱导治疗倾向于更为强化。

    儿童AML的无病存活率与成人一样,长期徘徊于25%～30%的较低水平［2,3］,三种治疗方案的Km函数比较,对长期的EFS和EFI虽有增高趋势,但无显著的统计学差异;尽管方案3的EFS和EFI显示较高水平,但此组例数少,观察时间短,仍有待于继续追踪研究。

    诱导至缓解的时间长短与远期预后有明显的关系,说明开始诱导缓解过程的重要。在此过程中,应把握时机采用有效药物并用足剂量,注意出血和感染两大并发症,配以适当的支持治疗,力争在4～6周内达到CR是提高缓解率、改善预后的关键所在［4］。我们还发现17例并发髓外白血病患者的EFS与无此并发症的患者有显著性差异,说明起病时髓外白血病的存在对预后有重要影响,但在缓解后出现CNS或睾丸白血病复发的机会明显少于急性淋巴细胞白血病患者,寿命表显示,自治疗42个月即出现缓解平台,这与以上的因素密切相关。

   参 考 文 献

    1 Creutzig U,Ritter J,Schellong G.Identification of two risk groups in AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78.Blood,1990,75:1932-1940.

    2 Lange B.Progress in acute myelogenous leukemia:the one hundred years war.J Pediatr Hematol/Oncol,1995,17:91-93.

    3 Hurwitz CA,Mounce KG,Grier HE.Treatment of patients with acute myelogenous leukemia:review of clinical trials of the past decade.J Pediatr Hematol/Oncol,1995,17:185-197.

    4 Woods WG,Kobrinsky N,Buckley JD,et al.Timed-sequential induction therapy improve postremission outcome in acute myeloid leukemia:a report from the childrens cancer group.Blood,1996,87:4979-4989.

   (收稿:1997-03-24 修回:1997-07-07)

   (校对:董文革)