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美国科学院院士美国圣迭哥加州大学Ｌｕｄｗｉｇ肿瘤研究所ＷｅｂｓｔｅｒＣａｖｅｎｅｅ
肿瘤基因组的研究表明 ,肿瘤基因特异性的缺失或突变将为肿瘤治疗提供安全、有效的靶点。显而易见 ,靶标于突变受体的特异性癌症治疗将拓宽治疗窗口并减少毒副作用。癌症的传统治疗结合突变受体的靶标治疗 ,可阻止肿瘤细胞耐药 ,从而提高化疗和放疗的敏感性。
在胶质瘤 (特别是进展型 )中 ,ＥＧＦＲ基因中通常有 40%～ 60%扩增 ,扩增数可达数百个拷贝。大多数病例在基因扩增的过程中ＥＧＦＲ基因也重排 ,最常见是第 2～ 7外显子基因组缺失 ,导致其细胞外编码序列阅读框缺失 801个碱基对。ＥＧＦＲ突变受体在细胞表面表达 ,被酪氨酸磷酸化后不能与ＥＧＦＲ配体结合。这种突变受体可作为靶点用于癌症治疗。
将突变受体Ｕ87ＭＧ .△ＥＧＦＲ接种至裸鼠后 ,肿瘤生成比亲代细胞更快。同样 ,大脑内接种Ｕ 87ＭＧ .△ＥＧＦＲ的小鼠 ,由于肿瘤生长使寿命明显缩短 ,提示ＥＧＦＲ可以通过增加细胞增殖和减少细胞死亡而增加神经胶质瘤细胞致瘤性。Ｕ87ＭＧ .△ＥＧＦＲ肿瘤细胞自然死亡的抑制与较高水平的抗凋亡蛋白Ｂｃｌ-Ｘ有关。与亲代的Ｕ 87ＭＧ、Ｕ87ＭＧ .ＤＫ或Ｕ87ＭＧ .ｗｔＥＧＦＲ细胞相比 ,这种表达的上调使细胞获得对顺铂 (ＣＤＤＰ)、紫杉醇和长春新碱的耐药。1071
用ＥＧＦＲ选择性酪氨酸激酶抑制剂ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ1487处理后 ,Ｕ87ＭＧ .△ＥＧＦＲ细胞中的表达下降。因此 ,联合应用ＡＧ1478和ＣＤＤＰ处理Ｕ87ＭＧ .△ＥＧＦＲ细胞 ,二者有协同作用 ,可诱导细胞的凋亡 ,而单用ＡＧ1478或ＣＤＤＰ则不能诱导凋亡。因此 ,我们检测抑制△ＥＧＦＲ组成酪氨酸激酶活性是否能提高肿瘤细胞对化疗药的敏感性。联合应用ＣＤＤＰ和ＡＧ1478或单独应用ＣＤＤＰ或ＡＧ1487治疗接种Ｕ87ＭＧ .△ＥＧＦＲ的动物。结果显示 ,与对照组相比 ,联合治疗明显抑制皮下肿瘤的生长 ,并延长脑肿瘤动物的寿命 ,且二者有协同作用。
针对受体激酶活性的另一种方法是将受体本身作为靶标。我们制备了一系列抗△ＥＧＦＲ的单克隆抗体 ,用其中一种 (ｍＡＢ806)进行治疗 ,结果发现 ,ｍＡＢ806能明显降低肿瘤体积和延长Ｕ 87ＭＧ .△ＥＧＦＲ、ＬＮ -Ｚ308.△ＥＧＦＲ或Ａ1207.△ＥＧＦＲ神经胶质瘤 ,每种肿瘤都表达高水平的△ＥＧＦＲ小鼠的寿命。这些结果提供的临床证据表明 ,采用ｍＡＢ806或联合应用ＡＧ1478和ＣＤ ＤＰ可能是这些表达△ＥＧＦＲ肿瘤的有用生物制剂疗法。
（来源：777健康网）
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