慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

    ▲ＨＣＶ感染后 ,慢性化率极高。

    ▲我国ＨＣＶ感染率有可能逐渐升高。

    ▲ｐｅｇ-干扰素α - 2ａ和α - 2ｂ对慢性丙肝的疗效显著优于普通干扰素联合利巴韦林 ,是目前治疗慢性丙肝最有效的抗ＨＣＶ疗法。

    ▲早期病毒应答可作为可靠的疗效预测指标。

    一 .丙型肝炎的流行情况

    丙型肝炎病毒ＨＣＶ感染流行广泛 ,呈全球性分布 ,全球ＨＣＶ感染者约为 1. 7亿人。 19 9 2年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示 ,我国ＨＣＶ感染率为 3. 2%,约为 3700万人。

    ＨＣＶ感染后 ,慢性化率极高 ,可达 50%～ 85%;慢性丙肝如得不到及时和合理治疗 , 10%～3 0%可发展为肝硬化 ;丙肝肝硬化患者中 ,又约有 3%～ 10%可演变为肝细胞癌ＨＣＣ。ＨＣＶ感染发病呈隐匿性 ,不易及时发现和诊断 ,目前尚无疫苗可供有效预防。

    近年来 ,由于有效地筛选献血员 ,通过输血和血制品传播ＨＣＶ感染已得到控制 ,但通过注射吸毒、性传播等引起ＨＣＶ感染明显增多。调查研究表明 ,艾滋病合并ＨＣＶ感染发病率可高达60%～ 80%,某些地区甚至更高 ,造成病情加重 ,治疗困难。我国ＨＣＶ感染率将有可能逐渐升高。

    二 .抗病毒治疗的必要性

    慢性丙型肝炎治疗的关键应是抗ＨＣＶ治疗。临床研究和治疗实践证明 ,抗ＨＣＶ治疗可获得以下疗效 :①抑制和清除ＨＣＶ ;②改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变 ;③提高生活质量 ;④降低传染性 ;⑤减少和减缓肝硬化和肝癌的发生 ;⑥降低病死率。慢性丙型肝炎的主要疗效指标应是持续病毒应答ｓｕｓｔａｉｎｅｄｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ ,ＳＶＲ ,即抗ＨＣＶ疗程结束后 ,停药随访 6个月 ,ＨＣＶＲＮＡ仍持续阴性。

    三 .抗ＨＣＶ治疗进展

    到目前为止 ,慢性丙型肝炎有效的抗ＨＣＶ药物首选α干扰素。但多年来 ,临床疗效证明 ,单用α干扰素 3ＭＵ ,每周 3次 ,皮下注射 ,疗程 24周或 48周 ,ＳＶＲ分别为 6%和 16%,疗效不够满意。以后 ,应用α干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝 ,疗效较单用α干扰素显著提高。 19 9 8年 ,ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ和Ｐｏｙｎａｒｄ等应用α- 2ｂ干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝 ,疗程分别为 24周和 48周 ,ＳＶＲ分别为 33%和 41%。但对ＨＣＶ基因型 1的ＳＶＲ分别为 17%和 29 %,对ＨＣＶ基因型 2或 3的ＳＶＲ分别为 66%和 65%。

    近年来 ,又研制出ｐｅｇ -干扰素 (聚乙二醇化干扰素 ,ｐｅｇ -ＩＦＮ),这是一种新的干扰素制剂。ｐｅｇ-ＩＦＮ是聚乙二醇 ｐｅｇ和干扰素连接成为大分子物质 ,不易从肾脏排泄 ,半衰期较普通干扰素明显延长 ;同时 ,ｐｅｇ -ＩＦＮ随着ｐｅｇ的降解逐渐释放干扰素 ,因而使血中干扰素长时间维持有效浓度达 7天。可每周注射 1次。

    20 0 0年以后 ,ｐｅｇ -干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝 ,疗效又有进一步提高。Ｍａｎｎｓ等报告 ,应用 ｐｅｇ-ＩＦＮα - 2ｂ 1. 5μｇ/ｋｇ ,皮下注射 ,每周 1次 ,联合利巴韦林 800ｍｇ/ｄ治疗慢性丙肝 ,疗程 48周 ,停药后随访 24周。结果显示 ,ＳＶＲ为 54%,对ＨＣＶ基因型 1的ＳＶＲ为 42%,对ＨＣＶ基因型 2和 3的ＳＶＲ为 82%。

    Ｆｒｉｅｄ和Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ等报告 ,应用ｐｅｇ -ＩＦＮα- 2ａ 180μｇ ,皮下注射 ,每周 1次 ,联合利巴韦林(800～ 1200)ｍｇ/ｄ治疗慢性丙肝 ,疗程 48周 ,停药后随访 24周。结果显示 ,ＳＶＲ为 56%,对ＨＣＶ基因型 1的ＳＶＲ为 51%,对ＨＣＶ基因型 2和 3的ＳＶＲ为 78%。

    以上两项大样本病例对照研究证明 ,ｐｅｇ -干扰素α - 2ａ和α - 2ｂ对慢性丙肝的疗效均显著优于普通干扰素联合利巴韦林 ,是目前治疗慢性丙肝最有效的抗ＨＣＶ疗法。

    临床研究证明 ,不同基因型应采用不同的治疗方法 ,对ＨＣＶ基因型 1的治疗 ,应为 ｐｅｇ -ＩＦＮα - 2ａ 180μｇ,皮下注射 ,每周 1次 ,联合利巴韦林 (1000～ 1200)ｍｇ/ｄ ,疗程 48周 ;而对ＨＣＶ基因型 2或 3的治疗 ,应为ｐｅｇ-ＩＦＮα - 2ａ 180μｇ ,皮下注射 ,每周 1次 ,联合利巴韦林 800ｍｇ/ｄ ,疗程 24周。以上方案目前已得到公认。

    研究证明 ,在联合疗法中 ,利巴韦林剂量直接影响治疗效果。利巴韦林剂量应 >10. 6ｍｇ/ｋｇ ,推荐剂量 :体重 <65ｋｇ者 ,剂量应为 800ｍｇ/ｄ;体重 (65～ 85)ｋｇ者 ,剂量为 (1000～ 1200)ｍｇ/ｄ ;体重 >85ｋｇ者 ,剂量为 1200ｍｇ/ｄ。

    四 .疗效的预测指标和影响疗效的因素

    (一 )疗效的预测指标3894

    研究表明 ,将 ｐｅｇ -ＩＦＮ和利巴韦林联合治疗慢性丙肝的早期病毒应答作为疗效的预测指标 ,可以合理应用药物和节省费用 ,具有重要意义。早期病毒应答定义为 :治疗 12周时 ,出现血清ＨＣＶＲＮＡ转阴或较治疗前基线病毒载量下降≥ 2ｌｏｇ10。

    Ｆｅｒｒｅｎｃｉ等应用 ｐｅｇＩＦＮα - 2ａ 180μｇ联合利巴韦林 (800～ 1200)ｍｇ/ｄ治疗 453例慢性丙肝患者 ,早期病毒应答率为 86. 1%39 0/453例。有早期病毒应答的 39 0例患者中 ,出现ＳＶＲ者为 261例 ,阳性预测值指预测出现ＳＶＲ的几率为 66. 8%;无早期病毒应答的 63例患者中 ,无ＳＶＲ者为61例 ,阴性预测值指预测不出现ＳＶＲ的几率为 9 6. 8%。

    研究者还进一步对 29 8例ＨＣＶ基因型 1病人作了早期病毒应答分析 , 240例 80. 5%有早期病毒应答者中 ,最后出现ＳＶＲ者为 137例 ,阳性预测值为 57. 1%;58例无早期病毒应答者中 ,无ＳＶＲ者为 57例 ,阴性预测值为 9 8. 3%。 140例ＨＣＶ基因型 2或 3病人中 , 136例 9 7. 1%有早期病毒应答者中 ,最后出现ＳＶＲ者为 105例 ,阳性预测值为 77. 2%;无早期病毒应答者 4例中 ,无ＳＶＲ者为 3例 ,阴性预测值为 75%。

    Ｄａｖｉｓ等应用 ｐｅｇＩＦＮα - 2ｂ 1. 5μｇ/ｋｇ联合利巴韦林 800ｍｇ/ｄ治疗 511例慢性丙肝 ,早期病毒应答率为 74. 4%380/511例。有早期病毒应答的 380例患者中 ,出现ＳＶＲ者为 273例 ,阳性预测值为 71. 8%;无早期病毒应答的 131例患者中 ,无ＳＶＲ者为 131例 ,阴性预测值为 100%,即不出现早期病毒应答者 ,无 1例出现ＳＶＲ。

    以上研究结果提示 ,应用ｐｅｇＩＦＮα - 2ａ和α - 2ｂ联合利巴韦林治疗慢性丙肝 ,早期病毒应答可以作为可靠的疗效预测指标 ,ＨＣＶ基因型 1病人 ,如不出现早期病毒应答 ,阴性预测值在 9 8%以上 ,可考虑停药。如为ＨＣＶ基因型 2或 3病人 ,则可按照其治疗方法 ,完成 24周疗程 ,疗程中不需要进行病毒载量检测。

    (二 )影响疗效的因素

    1.ＨＣＶ基因型 :基因型 1、4疗效差 ;基因型 2、3疗效好。

    2.血清ＨＣＶＲＮＡ载量 :血清ＨＣＶＲＮＡ载量≥ 2× 106拷贝 /ｍｌ,疗效较差 ;血清ＨＣＶＲＮＡ载量 <2× 106拷贝 /ｍｌ,疗效较好。

    3.并发重度肝纤维化Ｆ3及肝硬化者疗效较差。

    4.年龄 : >40岁者疗效较差 ;<40岁者疗效较好。

    5.治疗方法 :首选 ｐｅｇ干扰素α联合利巴韦林治疗者 ,疗效最好 ;其次 ,可选用干扰素α联合利巴韦林治疗 ;单用干扰素α治疗 ,疗效差。

    能坚持全程、足量治疗者 ,或坚持三个 80%即干扰素剂量、利巴韦林剂量、疗程均能达到全剂量和全疗程的 80%者疗效较好 ;否则疗效差。

    6.早期病毒应答 :有早期病毒应答者 ,疗效较好 ;无早期病毒应答者 ,疗效较差。

    7.病人的依从性 :病人的依从性好 ,疗效亦好 ;否则疗效差。

    8.酗酒者疗效差。

    9 .吸毒者疗效差。

    10.其他病毒重叠感染者如与ＨＩＶ、ＨＢＶ等重叠感染者 ,疗效差。

    五 .结束语

    总之 ,临床医师应对ＨＣＶ感染提高警惕 ,凡不明原因ＡＬＴ升高者 ,或为丙肝感染的高危人群应接受ＨＣＶ检测。抗ＨＣＶ抗体阳性者 ,应作血清ＨＣＶＲＮＡ检测 ,如为阳性即应诊断。及时应用干扰素联合利巴韦林治疗。

    目前 ,抗ＨＣＶ治疗虽有很大进展 ,抗ＨＣＶ的疗效也有很大提高 ,但还存在不少问题 ,如对ＨＣＶ基因型 1、治疗前高病毒载量、并发严重肝纤维化和肝硬化 ,年龄大于 40岁病人等难治性病人的疗效 ,尚有待于进一步提高 ;干扰素联合利巴韦林引起的不良反应较大 ,减少剂量或停药率较高 ,影响治疗效果和病人的依从性。这些问题尚须进一步研究解决。

    目有正在研制新的抗ＨＣＶ药物 ,如新的三氮唑核苷类制剂 :左旋三氮唑核苷可增强药物效果而减少毒性 ;ＨＣＶ蛋白酶抑制剂 ,包括ＮＳ2- 3蛋白酶抑制剂和ＮＳ3/4丝氨酸蛋白酶抑制剂 ;ＨＣＶ解旋酶抑制剂 ;ＨＣＶＮＳ5ＢＲＮＡ聚合酶抑制剂 ;基因治疗如免疫核糖核酸ｉＲＮＡ、反义核酸、核酶ｒｉｂｏｚｙｍｅ等。这些新的药物和治疗方法 ,尚在实验或临床研究阶段 ,尚须时日证明其有效性、安全性和实用性 ,但这些新的治疗研究 ,将开拓抗ＨＣＶ新的治疗途径 ,为最终获得更满意的抗ＨＣＶ治疗效果 ,彻底治愈丙型肝炎打下基础。