慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

    北京大学第一临床医学院 斯崇文

    我国是乙型肝炎病毒 ( HB V )感染的高发地区。全世界 H BV感染发病人数约为 3. 5亿。而根据 19 9 2年全国病毒性肝炎血清流行病学调查 ,人群中 H B s A g阳性率平均为 9 . 75% ,约 1亿 2千万人 ,占世界 H B V感染人数的1/3。其中慢性乙型肝炎病人约 3千万 ,约 10～ 30%可发展为肝硬化 ,部分病人可进一步发展为肝癌。

    慢性乙型肝炎的根本治疗是病原治疗 ,也就是能清除 H B V的抗病毒治疗。

    慢性乙型肝炎的抗病毒治疗主要是干扰素和核苷类似物 ( n u c l e o t i d e a n a l o g )。

    (一 )干扰素

    用于治疗慢性乙型肝炎的干扰素 ,主要是α干扰素。

    1.α干扰素治疗慢性乙型肝炎是一种有效的药物 ,但疗效不满意。持久有效率 (指停药后随访 1年 ,血清 H B V DN A和 H B e A g的阴转率 )约 20～ 40%。

    2.α干扰素的抗 H B V作用 ,主要是抑制 H B V复制 ,表现为少数病人 H B e A g阴转 H B V DN A减少或阴转 ,但难以清除 H B V ,因此 ,治疗后复发率较高。

    如何提高α干扰素对慢性乙型肝炎的疗效 ,是当前临床研究的热点 ,主要有以下几个方面 :

    1.α干扰素的“诱导治疗”

    所谓“诱导治疗”是在开始治疗半个月或 1个月内 ,加大α干扰素治疗剂量 ,每日注射 1次 ,使血清α干扰素维持较高和稳定的血浓度 ,能有效地抑制血清 H B V水平 ,以后再改为隔日 1次或每周 3次注射。通常开始用α干扰素 500万单位 ,每日 1次 ,皮下或肌肉注射。半个月或 1个月后 ,改为 300万～ 500万单位 ,隔日 1次或每周 3次 ,皮下或肌肉注射 ,常较隔日 1次或每周 3次的疗效好。

    2.α干扰素的剂量及疗程

    目前 ,国内还采用α干扰素 300万单位 ,每周 3次 ,皮下或肌肉注射 ,疗程 3个月。但国外 ,常规应用α干扰素 500万单位 ,每日 1次或 1000万单位 ,每周 3次 ,皮下注射 ,疗程 4～ 6个月。据认为疗效较 300万单位好。国内亦有人应用α干扰素 300万、 500及 1000万单位 ,每日 1次 ,肌肉注射 ,连续 7天 ,以后改为隔日 1次 ,疗程 6个月。停药后随访 1年。持久有效率分别为 27. 9 %、 50. 0%和 51. 6%。不良反应发生率 300万单位组和 500万单位组相似。而 1000万单位组则明显增多和加重。因此 ,建议α干扰素的剂量 ,采用 500万单位为宜 ,疗程以 6个月为好。1941

    3.α干扰素与其它药物联合治疗

    目前认为单用α干扰素对慢性乙型肝炎的疗效不够满意 ,主张与其它药物联合应用可提高疗效。常用联合免疫调节剂,如胸腺素α 1(日达仙 )、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、乙肝疫苗等 ,亦可联合其它抗病毒药 ,如拉米夫定等。

    最近研制的 P E G干扰素 (聚乙二醇干扰素 ,亦称长效干扰素 ) ,是大分子物质 P E G与α干扰素的联结体。排泄慢,半衰期长 ,在血中可维持较长、恒定的有效浓度 ,可以更有效地降低血清中病毒水平。而且可以每周注射 1次。国外应用 P E G干扰素治疗慢性丙肝的疗效 ,优于一般基因工程干扰素。对于治疗慢性乙肝的临床试验已在国内外开始进行。

    (二 )核苷类似物

    核苷类似物是一类高效的抗病毒药物 ,由于其抗病毒作用强 ,不良反应少 ,可以口服 ,使用方便 ,化学结构简单可以人工合成等优点 ,成为抗病毒药物研究领域中的热门课题。对 H I V、 H B V、 H C V、疱疹病毒等均有明显抑制作用。用于抗 H B V的新的核苷类似物 ,主要有拉米夫定 ( l a mi v u d i n e ,正式上市 )、泛昔洛韦 ( f a m c i c l ov i cⅢ期临床试验 )、洛布卡韦 ( l o b u c a v i r )、阿地福韦 ( a d e f o v i r )及 F T C (二膜氧氟硫代胞嘧啶 )均进行Ⅱ期临床试验。 F MA U (氟甲阿糖尿嘧啶 )及 F D D C (氟二脱氧胞嘧啶 )正在作Ⅰ期临床试验。 B MS200475(环氧羟碳脱氧鸟苷 )正在作临床前研究。

    新的核苷类似物有以下共同特点 :①药物的作用机制主要是抑制 D N A多聚酶和逆转录酶 ;与核苷酸竞争性掺入病毒的 D N A链 ,终止 D N A链的合成。因此可以抑制病毒 D NA的复制。②迅速、有效地降低血清 H B V D N A水平。③可以改善肝功能及肝组织学病变。④不良反应少而轻。⑤可以口服 ,使用方便。不足之处 :①短期治疗 ,停药后复发率高。②长期治疗可发生病毒变异 ,病毒变异率随着疗程延长而升高。病毒变异可引起耐药 ,使 H B V D N A可以重新出现及升高和 A L T重新出现异常 ,引起病情的恶化。