皮疹、腹痛、急性肾衰

    患者男性 , 17岁 ,因“间断发热 3年 ,皮疹 2个月 ,腹痛 5天”于 2001年 4月入院。 19 9 8年 3月及 1 9 9 9年 6月 ,患者两次无诱因发热最高达 40℃。在当地医院分别行颈部及腋下淋巴结活检 ,诊为“坏死性淋巴结炎” ,予泼尼松 40ｍｇ/ｄ, 1周后 ,体温降至正常 ,泼尼松渐减量 ,半年后停用。 2001年 2月 ,患者再次高热 ,面部、前胸、手指散在暗红色皮疹 ,压之不退色 ,伴脱发。 2001年 3月 ,我院门诊查抗核抗体 (ＡＮＡ)阳性 (均质型 , 1:320),抗双链ＤＮＡ抗体 (ｄｓＤＮＡ)阴性 ,抗ＳＳＡ抗体 (1:64)和抗Ｓｍ抗体阳性 (28/29ＫＤ);补体正常 ,血、尿常规及肝功能正常 ,血肌酐 (Ｃｒ)9 7. 2μｍｏｌ/Ｌ(参考值 :<176. 8μｍｏｌ/Ｌ)。诊为“结缔组织病 ,系统性红斑狼疮可能性大”。予泼尼松 60ｍｇ/ｄ及环磷酰胺 200ｍｇ隔日 1次静点。 1周后 ,患者体温正常 ,皮疹消退。治疗过程中患者血压升高 ,口服降压药治疗后血压控制在 120～ 130/80～ 9 0ｍｍＨｇ。入院前 8天血Ｃｒ 203. 3μｍｏｌ/Ｌ。 5天前患者无诱因出现左上腹持续性绞窄性剧烈疼痛。入院当天复查血Ｃｒ 751. 4μｍｏｌ/Ｌ ,Ｂ超示双肾大小正常 ,肾盂、输尿管无扩张 ,以“急性肾功能衰竭” ,收入我院。既往体健。

    体格检查 :Ｔ 36. 7℃ ,Ｐ 80次 /ｍｉｎ ,ＢＰ 125/80ｍｍＨｇ。头面部、前胸、双手散在圆形褐色皮疹 ,直径 0. 5～ 2. 0ｃｍ。心、肺查体无异常。左季肋部压痛 ,无肌紧张、反跳痛 ;双肾区叩痛阳性 ,双下肢无凹陷性水肿。

    入院诊断 :结缔组织病 ,系统性红斑狼疮可能性大 ;急性肾功能衰竭。

    讨论 (Ⅰ )

    患者青年男性 ,存在多系统损害 ,多种自身抗体阳性 ,结缔组织病诊断明确。患者临床表现已符合美国风湿病学会系统性红斑狼疮 (ＳＬＥ)诊断标准中的 3条 (包括ＡＮＡ阳性、抗Ｓｍ抗体阳性、血小板减少 ),原发病以ＳＬＥ可能性大。

    患者在短期内血Ｃｒ进行性升高 ,而Ｂ超示双肾大小正常 ,急性肾衰诊断明确。

    急性肾衰的原因应考虑 :(1)狼疮性肾炎 (ＬＮ):患者的原发病以ＳＬＥ可能性大 ,急性肾衰应首先考虑ＬＮ(特别是ＩＶ型ＬＮ)所致。但患者 24ｈ尿蛋白定量小于 0. 5ｇ、尿红细胞形态正常 ,不支持ＬＮ的诊断。少数ＳＬＥ患者发生急性肾衰是由狼疮性间质性肾炎所致 ,此类患者可无肾小球源性血尿和大量蛋白尿 ,但多有ＳＬＥ活动的表现。而患者急性肾衰发生时 ,发热、皮疹、脱发等已得到控制 ,补体正常 ,ｄｓＤＮＡ阴性 ,均不提示ＳＬＥ活动。 (2)急性间质性肾炎 (ＡＩＮ):患者发生急性肾衰之前曾使用多种药物 ,发生急性肾衰时伴发热、皮疹、腹痛 ,尿蛋白量不大 ,尿红细胞形态正常 ,应考虑药物所致ＡＩＮ的可能性。但以下几点不支持药物性ＡＩＮ的诊断 :①皮疹不符合药物所致皮疹的特点 ,且与急性肾衰的发生不同步 ;②ＡＩＮ引起的肾区疼痛一般为隐痛或胀痛 ,而非剧烈绞窄性疼痛 ;③药物所致ＡＩＮ通常与过敏有关 ,停药及应用糖皮质激素治疗多有效 ,而患者经停药及甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰仍无缓解。 (3)急性肾小管坏死 (ＡＴＮ):患者在发生急性肾衰之前除发热外并无导致有效循环血量不足的诱因 ,亦无有效循环血量不足的临床表现 ,因肾脏缺血导致ＡＴＮ的可能性不大 ;而药物导致ＡＴＮ的可能性虽不能完全排除 ,但证据亦不充分。 (4)肾后性梗阻因素 :患者发生急性肾衰时伴剧烈腹痛、肉眼血尿及双肾区叩痛 ,尿红细胞形态正常 ,应考虑存在肾后性梗阻因素 ,如泌尿系结石的可能性 ,但影像学检查的结果不支持。

    总之 ,患者急性肾衰的原因尚需进一步明确 ,以便进行针对性的治疗。

    诊疗经过 (Ⅰ )

    入院当日 ,患者尿量 1750ｍｌ,尿沉渣镜检 :红细胞 8～ 10个 /高倍视野 ,正常形态 100%;24ｈ尿蛋白定量 0. 39 ｇ(参考值 : <0. 15ｇ)。予甲泼尼龙 1ｇ/ｄ× 3日静点 ,继以泼尼松 60ｍｇ/ｄ口服。冲击治疗次日 ,患者腹痛缓解 ,但尿量仅 300ｍｌ,血钾 6. 78ｍｍｏｌ/Ｌ ,遂行血液透析。冲击治疗结束当日 ,患者无诱因再次出现腹痛 ,尿色呈洗肉水样 ,体温最高 39 . 2℃。腹痛为上腹部两侧持续性绞窄性剧烈疼痛 ,无放射 ,不伴尿急、尿痛、呕吐、腹泻。查体 :腹膜刺激征阴性 ,肠鸣音存在 ,双肾区叩痛阳性。实验室检查 :血小板 (ＰＬＴ)计数下降 , (116× 109 /Ｌ→ 47× 109 /Ｌ);激活的部分凝血活酶时间 (ＡＰＴＴ)58. 4ｓ(参考值 : 28～ 42ｓ);血浆鱼精蛋白副凝试验阴性 (参考值 :阴性 ),优球蛋白溶解时间 >9 0ｓ(参考值 : <9 0ｓ)。腹部平片和Ｂ超未见异常 ;双肾动、静脉及肠系膜上动脉彩超未见异常。因观察到患者腹痛在血液透析开始后 1ｈ左右明显减轻 ,而在血液透析结束后数小时又加重 ,故推测腹痛减轻与血液透析中应用肝素有关 ,遂于 5月 1日起予低分子肝素钙 (速避凝 )0. 1ｍｇ/ｄ皮下注射。抗凝治疗 2天后 ,患者腹痛缓解 ,体温正常 ,血小板计数、ＡＰＴＴ逐渐恢复正常。住院期间 ,相隔 8周两次查狼疮抗凝物 (ＬＡ)阳性 (参考值 :阴性 ),抗心磷脂抗体 (ＡＣＬ)阴性 (参考值 :阴性 )。 5月 30日 ,在全麻下行开放性肾活检术 ,病理结果 :光镜下可见肾小动脉多数血栓形成 ,内膜呈葱皮样增厚 ,管腔狭窄及闭塞 ,多数肾小球呈缺血性皱缩 ,部分呈缺血性硬化 ;免疫荧光全部阴性(图 1 ,图 2)。住院期间 ,患者肾功能无恢复 ,予泼尼松 60ｍｇ/ｄ (12周后逐渐减量 ), 2001年 8月出院。

    图 1肾小动脉血栓形成 ,管腔几乎闭塞 ;肾小球呈缺血性皱缩改变。 (ＨＥ染色 ,× 200)图 2肾小动脉血栓形成 ,内膜呈葱皮样增厚 ,管腔严重狭窄。 (ＰＡＳ -Ｍ染色 ,× 200)

    讨论 (Ⅱ )

    患者发生急性肾衰时有如下特点 : (1)腹痛 :①腹痛与急性肾衰同时发生 ,伴肉眼血尿、双肾区叩痛 ;②疼痛呈绞窄性 ,程度十分剧烈 ,而体征却相对轻微。以上两点提示有肾血管血栓栓塞的可能性 ,因双肾血管同时发生栓塞的可能性较小 ,故应首先考虑肾血管血栓形成。 (2)ＰＬＴ下降、ＡＰＴＴ延长 :两者同时发生应首先考虑播散性血管内凝血 (ＤＩＣ),但优球蛋白溶解时间和血浆鱼精蛋白副凝试验的结果不支持ＤＩＣ的诊断。我们注意到 ,虽然患者ＰＬＴ和ＡＰＴＴ的结果均提示低凝状态 ,但临床上却存在着肾血管血栓形成的可能性。患者临床表现与实验室检查结果不相符的特点提示我们应考虑抗磷脂综合征 (ＡＰＳ)。ＡＰＳ患者的血清中可检测到持续性、高滴度的抗磷脂抗体 (ａＰＬ),主要包括ＡＣＬ和ＬＡ。由于ａＰＬ的存在 ,ＡＰＳ患者体内呈高凝状态 ,有血栓形成倾向 ,但其磷脂依赖性的体外凝血试验 (如ＡＰＴＴ)却表现为低凝状态。ＡＰＳ在临床上主要表现为反复血栓形成、习惯性流产或胎死宫内、血小板减少等。ＡＰＳ的诊断标准 (ＷｉｌｓｏｎＷＡ ,ｅｔａｌ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ , 19 9 9 ,42, 1309 - 1311): 1.临床标准 : (1)血栓形成 :经多普勒超声或影像学或组织病理学证实 ,不包括浅静脉血栓形成 ;(2)妊娠失败 :包括习惯性流产、胎死宫内、严重胎盘功能不全、子痫或先兆子痫。 2.实验室标准 : (1)ＡＣＬ阳性 (ＩｇＧ和 /或ＩｇＭ型 ,中至高滴度 ,相隔 6周以上 2次 );(2)ＬＡ阳性 (相隔 6周以上 2次 )。满足 1项临床标准和 1项实验室标准者即可确诊ＡＰＳ。ＡＰＳ可独立存在 ,称原发性ＡＰＳ ;也可伴随其他疾病 (主要为ＳＬＥ)存在 ,称继发性ＡＰＳ。ＡＰＳ的主要治疗是抗凝治疗 ,对于继发性ＡＰＳ还应治疗原发病。4900

    患者相隔 8周两次查ＬＡ均阳性 ,支持ＡＰＳ的诊断。若能证明肾血管血栓的存在 ,ＡＰＳ的诊断即可明确。但双肾动、静脉彩超未发现肾脏大血管血栓 ;肾血管造影和肾活检则分别因造影剂可能使肾脏损害加重和不能除外出血倾向而未能进行。我们注意到 ,患者的腹痛在血液透析开始 1ｈ左右明显减轻 ,而在血液透析结束后数小时又加重。既然考虑腹痛为肾血管血栓所致 ,而血液透析中使用了肝素 ,故推测腹痛在血液透析过程中减轻可能是肝素抗凝作用的结果。这一分析为肾血管血栓的存在提供了间接证据 ,也为抗凝治疗提供了依据。抗凝治疗后 ,患者腹痛缓解 ,ＰＬＴ、ＡＰＴＴ恢复正常 ,不仅验证了我们判断的正确性 ,也使行肾活检成为可能。肾活检的病理结果证实了肾血管血栓的存在 ,ＡＰＳ的诊断得以明确。

    ＡＰＳ可累及多系统 ,肾脏是ＡＰＳ的主要靶器官之一。ＡＰＳ的肾脏病理改变主要为肾血管血栓形成 ,从肾血管主干到肾小球毛细血管的各级血管均可受累 ,以血栓性微血管病 (ＴＭＡ)最为典型。光镜下 ,ＴＭＡ在急性期可表现为内皮细胞肿胀、变性 ,血管壁纤维素样坏死 ,血管腔内血栓形成 ;在慢性期则可见血管壁增生性改变 ,血栓部分再通等。免疫荧光检查应无免疫复合物沉积。ＡＰＳ的肾脏损害在临床上可表现为不同程度的蛋白尿、高血压、肾功能损害 ,严重者可致急性肾衰 ,当发生肾梗死时可表现为腰痛、腹痛、肉眼血尿等。ＡＰＳ所致肾脏ＴＭＡ是本例急性肾衰的原因。

    ＡＰＳ与ＳＬＥ关系密切 ,导致继发性ＡＰＳ的最常见的原发疾病即为ＳＬＥ ,而ＳＬＥ中继发ＡＰＳ者占 20%～ 35%。ＡＰＳ的临床表现可先于或后于或伴随ＳＬＥ的临床表现出现。ＡＰＳ虽可继发于ＳＬＥ ,但ＡＰＳ的疾病进程与ＳＬＥ的活动性并不一定相关。对于肾脏而言 ,ＳＬＥ主要通过ＬＮ导致肾脏损害 ,而ＡＰＳ则主要通过ＴＭＡ导致肾脏损害 ;当ＳＬＥ继发ＡＰＳ时 ,可在无ＬＮ存在的情况下仅通过ＴＭＡ导致肾脏损害 ,甚至发生急性肾衰。ＳＬＥ继发ＡＰＳ者较单纯ＳＬＥ者预后要差。

    如前所述 ,本例的原发病以ＳＬＥ可能性大 ,但仅符合美国风湿病学会ＳＬＥ诊断标准中的 3条 ,且ＰＬＴ减少可归因于ＡＰＳ ,故只能诊为不完全性红斑狼疮 (ＩＬＥ),也有学者称之为狼疮样疾病或可能的狼疮。ＩＬＥ患者的临床表现符合至少 1条但不足 4条ＳＬＥ诊断标准。ＩＬＥ最常见的具有特征性的临床表现包括ＡＮＡ阳性 (占 83%),皮肤表现 (占 61%),多发性非侵蚀性关节炎 (占 47%)。

    与ＳＬＥ相比 ,ＩＬＥ较少发生系统性损害 ,较少出现补体下降、ｄｓＤＮＡ阳性等。本例应诊为ＩＬＥ ,继发性ＡＰＳ。值得注意的是 ,ＩＬＥ可演变为ＳＬＥ ,故应密切随诊。

    本例病人的最终诊断为 :不完全性红斑狼疮 ,继发性抗磷脂综合征 ,肾脏血栓性微血管病 ,急性肾功能衰竭。

    诊疗经过 (Ⅲ )

    出院后 ,患者继续口服泼尼松 ,未使用环磷酰胺及其他免疫抑制剂 ,抗凝治疗改用普通肝素钠9 3 75ＩＵ/ｄ ,每日 2次皮下注射 ,规律血液透析。

    患者尿量逐渐增多 , 10个月后未再行血液透析。 1年后随访 ,泼尼松已减量至 10ｍｇ/ｄ ,尿量15 00ｍｌ/ｄ ,查尿常规正常 ,血Ｃｒ 309 . 4μｍｏｌ/Ｌ ,ＡＮＡ和ｄｓＤＮＡ阴性 ,补体正常 ,Ｂ超示 :右肾 9 . 2ｃｍ× 5. 3ｃｍ× 4. 2ｃｍ ,左肾 9 . 2ｃｍ× 5. 2ｃｍ× 3. 4ｃｍ ,双肾结构欠清 ,皮质回声增强变薄。

    讨论 (Ⅲ )

    由于缺乏前瞻性对照研究的结果 ,ＡＰＳ的治疗仍为经验性治疗。抗凝治疗被认为是ＡＰＳ最关键的治疗 ,免疫抑制剂治疗的效果尚不肯定。对于口服华法林者 ,应使国际标准化比值 (ＩＮＲ)至少达到 3. 0。当ＡＰＳ继发于某种原发疾病时 ,还应积极治疗原发疾病。本例经免疫抑制剂和抗凝治疗后腹痛缓解 ,血小板计数、ＡＰＴＴ恢复正常 ,长期随诊肾功能有一定程度的恢复 ,ＡＮＡ转阴 ,提示治疗有效。大量证据表明 ,ＡＰＳ所致血栓形成具有反复发作的特点 ,故本例病人应坚持抗凝治疗 ,甚至终生抗凝。

    点评

    年轻男性患者突然出现急性肾功能衰竭 ,最后经肾穿刺活检和ＬＡ阳性证实为抗磷脂抗体综合征所致的肾脏血管性微血管病。在文中作者脉络清晰地进行了急性肾功能衰竭的病因分析。通过该病例 ,也可提高对抗磷脂综合征的认识。