心脏转移基因通过纠正心衰时多个信号转导途径的异常 ,恢复心肌细胞的正常收缩功能。C a ~(2+ )信号系统
C a ~(2+ )是体内最重要的第二信使。心肌中 , C a ~(2+ )浓度受几个水平的严格调控。其中肌质网 (S R )在兴奋 -收缩耦联过程 C a ~(2+ )的移动起关键作用。尤其是 S R上的 C a ~(2+ )A T P酶 (S E R C A 2a ),由于 75%的 C a ~(2+)在舒张期通过此酶泵入 S R ,因而成为心肌细胞中 C a ~(2+ )平衡的主要调节酶。受磷蛋白 (p h o s p h o l a m b a n )影响该酶活性 ,在去磷酸化状态 ,受磷蛋白抑制 SE R C A 2a ,但 c A MP -依赖性蛋白激酶与 C a ~(2+ )钙调蛋白激酶介导的受磷蛋白磷酸化可逆转这一抑制作用。1523
研究表明 ,心衰心肌中 ,普遍存在 S E R C A 2a /受磷蛋白比值下降 , C a ~(2+)平衡紊乱。应用转基因及基因转移技术 ,在心肌细胞中 ,减少受磷蛋白相对于 S E R - CA 2a的比率 ,增加 C a ~(2+ )释放 ,减少 C a ~(2+ )剩余 ,心肌功能可相应改善。
β肾上腺素能信号系统
β肾上腺素能信号系统缺陷 ,包括心肌β受体密度下调 ,β受体解耦联 ,β受体激酶上调等 ,是人及动物心衰的主要特征。将腺病毒基因转移至家兔心衰模型分离出的心室肌细胞中 ,这些腺病毒基因携带的人β _ 2肾上腺受体抑制剂或β受体激酶的抑制剂 ,可恢复β肾上腺素能信号系统的功能 ,胞液中 c A M P水平增加 ,心肌收缩力增强。但这种增强是通过细胞内 c A M P的增加介导的 ,若持续刺激β肾上腺素能系统 ,可引起心脏毒性反应和心律失常。因此 ,β肾上腺素能途径作为干预靶点能否占据主要席位 ,仍需进一步研究证实。
凋亡 (a p o p t o s i s )
细胞受到特异性刺激后可激活内在的自杀途径 ,产生程序性死亡。主动脉结扎所致的扩张型心肌病模型的研究表明 ,凋亡可能是心肌细胞丢失与心脏功能下降的原因之一。心脏特异性信号受体亚单位 (130g p )的缺失可导致大量心肌细胞凋亡 ,加速扩张型心肌病的病程。因此 ,凋亡过程有可能成为分子干预治疗心衰的另一个靶目标。心肌细胞中 ,通过在体基因转移调控程序化细胞死亡过程 ,可阻断各种刺激引起的凋亡。如通过转移腺病毒基因诱导 b c l - 2的过度表达 ,可阻止 p 53引发的心室肌细胞凋亡 ;通过 P _ (38α )突变的负性优势基因转移 ,可消除心肌细胞中刺激 P _ (38α )诱导的凋亡。凋亡被阻断后,伴随着心肌细胞数量的恢复 ,心脏的功能可能逐步得到增强。
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