治疗帕金森病的“金标准”

    帕金森病 (ＰＤ)是一种常见的老年神经退行性疾病 ,全世界已有超过 400万患者。目前 ,左旋多巴是治疗帕金森病的最有效和首选药物 ,已成为治疗本病的“金标准”。它透过血脑屏障后脱羧转化成多巴胺而进行替代治疗 ,从而改善患者的相关症状和维持较好的生活质量。

    前言

    如今 ,几乎没有医师会否认左旋多巴是缓解帕金森病症状最有效的药物。有许多病人在服药初期几乎是奇迹般地好转 ,并且疗效可保持很长时间 ,使病人的生活质量明显改善而保持与普通人一样的寿命。

    然而在国内 ,却常有一些帕金森病病人疗效不明显 ,出现抑郁和其他并发症 ,生活不能自理 ,较早死亡。造成这种状况的原因有许多 ,但其中之一是因为左旋多巴的用量不足或使用不当 ,甚至有些病人根本不用左旋多巴 ,只用低剂量的抗帕金森病的辅助药物 ,如安坦、金刚烷胺等。

    为什么人们包括病人和部分医师避免使用左旋多巴呢 ?主要有两个原因 :一是担心病人在使用药物较长时间后出现不良反应 ;二是因为受到几项左旋多巴体外研究的影响 ,担心左旋多巴对多巴胺能神经元有毒性作用 ,而加重病情 ,加快疾病进展。

    左旋多巴对神经细胞的作用

    体外研究

    Ｍｉｃｈｅｌ和Ｈｅｆｔｉ对幼鼠中脑细胞进行体外细胞培养时发现 ,高浓度多巴胺会减少培养基中的多巴胺神经元数量。同时 ,相关报告也指出 ,当左旋多巴的浓度高于 50μＭ时 ,会对体外培养的多巴胺神经元和其他一些细胞产生毒性。

    但是上述体外研究的培养基中不含有胶质细胞 ,而胶质细胞有营养和支持神经细胞的作用。Ｍｅｎａ小组证实 ,在有神经胶质细胞的培养基中 ,胶质细胞能保护中脑的多巴胺能神经元不受左旋多巴毒性伤害。研究更进一步证实胶质细胞产生的可溶性物质也有相同的保护作用(见图 1)。

    分析认为 ,细胞培养中得出的结论并不能反映完整的动物实验情况 ,因为 :(1)在培养的条件下 ,神经元呈分散状态 ,比活体内密集组织更多地暴露于左旋多巴 ;(2)培养细胞缺乏自然条件下的充分防御机制 ,如清除自由基的酶系、神经生长因子及其他细胞防御系统 ;(3)培养细胞液中的左旋多巴浓度 ,远远大于实验动物或患者全身给药所达到的中枢神经系统的药物浓度。

    动物实验

    虽然高浓度左旋多巴可能对培养的无胶质细胞保护的多巴胺神经元产生毒性作用 ,但并不能证明长期使用左旋多巴会对健康的、未受损伤的动物或人类的多巴胺能神经元产生毒性。在大量研究中只有 2项报道称 :左旋多巴可能加重已经受 6-ＯＨＤＡ损害的啮齿动物体内的多巴胺能神经元的变性 ;1项研究表示有细胞数减少 ,但重复实验无法验证。

    最近 ,Ｍｕｒｅｒ研究小组检测了左旋多巴口服治疗 ,对中等或重度 6-ＯＨＤＡ导致黑质纹状体损伤小鼠模型多巴胺神经元的影响。结果证明 ,经 6个月左旋多巴治疗 ,对帕金森病模型小鼠体内剩余的多巴胺神经元没有毒性 ,而长期服用左旋多巴促进小鼠纹状体内部分损害的神经元修复。Ｄａｔｌａ研究小组也报道了相似的结果 ,并指出 ,经过 12周左旋多巴治疗 ,多巴胺神经元明显修复 ,细胞数没有减少。

    临床研究

    临床研究的证据表明 ,左旋多巴没有毒性 ,不会导致黑质细胞死亡。非帕金森病患者 (由于误诊 )长期服用左旋多巴并没有出现帕金森病症状 ,在ＰＥＴ扫描时并没有显示荧光多巴水平改变。对这类病人尸解亦未发现黑质 -纹状体多巴胺神经元损伤的证据。帕金森病病人在未使用左旋多巴时的死亡率是同龄人的 3倍 ,而使用后该数字下降了一半。3001

    Ｒａｊｐｕｔ研究小组对 9 34例病人历时 22年的研究表明 ,左旋多巴可以提高帕金森病病人的寿命 ,在疾病早期用药更为有效。在大规模的ＤＡＴＡＴＯＰ研究中 ,美国国立神经疾病和卒中研究院 (ＮＩＮＤＳ)对 800例病人进行了 5年多的研究后报道 ,进行左旋多巴治疗的患者寿命与正常人群无明显差异。

    最近 ,由美国二十多个中心参加的长达 4年的多中心随机、双盲临床试验研究 (ＥＬＬ ＤＯＰＡ)发现 , 361例临床确诊的早期 (发病在 2年内 ,尚未使用抗帕金森病药物治疗 )帕金森病病人使用高剂量左旋多巴 ,不但没有加速疾病进展 ,反而有保护作用。病人被分成四组 ,分别给予复方制剂的左旋多巴 150、300和 600ｍｇ/ｄ或安慰剂 ,共 40周 ,然后停用所有药物 2周。结果 ,比较用药前后ＵＰＤＲＳ评分后发现 ,对照组、左旋多巴 150和 300ｍｇ/ｄ组较用药前评分分别增加 7. 89、1. 9 6和 1. 9 7分 ,提示症状加重。而服用 600ｍｇ/ｄ组病人评分反而较用药前降低 1. 47分。本研究结果证明 ,服用左旋多巴制剂是安全的 ,并且可能有神经保护作用。

    通过对这些研究的比较发现 ,体外研究和体内研究由于左旋多巴浓度、细胞密度、胶质细胞和抗氧化剂等条件存在显著差异 ,而导致了截然相反的结果。大量的动物实验和临床研究并未发现左旋多巴的毒性作用 ,相反却发现其具有神经保护作用。

    左旋多巴有神经保护和神经营养作用一些研究表明 ,左旋多巴的营养作用不需要通过其转变为多巴胺 ,或经儿茶酚胺能受体激活来实现。左旋多巴化学结构中的儿茶酚 ,可能对神经营养和保护起积极作用。左旋多巴对神经生长因子有增效作用 ,它的存在放大了神经生长因子 (ＮＧＦ)的功效 ,促进轴突生长(图 2)。

    Ｍｅｎａ小组的研究发现 ,左旋多巴可防止小鼠多巴胺神经元细胞死亡 ,增加多巴胺神经元突触的数目和分支 ,对多巴胺的生成起重要作用。左旋多巴的营养作用是多方面的 ,它可以通过诸如提高谷胱甘肽的水平等途径间接起营养作用。

    Ｄａｌｔａ小组的研究发现 ,在使用左旋多巴的最初几周内神经元数目有所减少 ,但从 24周起神经元数目开始增加。长期采用左旋多巴治疗 ,对于存留的黑质 -纹状体中的多巴胺能神经元不仅没有毒性 ,还可促进其功能恢复 (图3)。

    美国神经学会对左旋多巴的评估美国神经协会对治疗帕金森病主要药物的评估结论是 :

    左旋多巴是所有帕金森病药物治疗中最有效的药物 ,尤其是针对运动迟缓和强直症状 ;多巴胺激动剂可以控制帕金森病的各类症状 ,但效果不如左旋多巴且价格较高 ;

    丙炔苯丙胺可能有一定的治疗和保护作用 ,但其神经营养作用有待进一步证实 ,它还有抗抑郁作用 ,从而减轻患者部分症状。以上这些药物都可以改善帕金森病病人的相关症状 ,并提高日常生活质量 ,而其中左旋多巴最为有效。

    结论

    临床使用左旋多巴是安全的 ,不会导致神经细胞变性的加速。帕金森病早期合理选用左旋多巴 ,不但可明显改善各种临床症状 ,提高病人生活质量和延长预期寿命 ,而且 ,可能获得神经保护作用。与其他药物和手术治疗相比 ,左旋多巴在减轻病人帕金森病的症状和体征方面 ,具有不可替代的优越性。目前主张用药原则应包括 :较早期用药以改善临床症状 ,但用药量应个体化 ;在出现相关不良反应后 ,可考虑结合手术治疗。

    (参考文献从略 )