系统性红斑狼疮研究进展

    本届ＥＵＬＡＲ年会 ,学术气氛浓厚 ,论文质量很高。在系统性红斑狼疮 (ＳＬＥ)专题报告会上 ,学者们报告了狼疮的基础研究、临床诊断及治疗等方面的内容 ,论文约 60篇 ,现综述如下 :

    基础研究

    (一 )遗传基础方面

    英国Ｒｕｓｓｅｌｌ等报道了人类ＳＬＥＴＣＲζ链基因 (ＣＤ3ζ)与ＳＬＥ易感性关系的研究 ,证实ＣＤ3ζ表达低下与ＳＬＥ有关 ,但ＣＤ3ζ多方面的遗传分析不能说明与ＳＬＥ的遗传有关 ,该研究显示的ＣＤ3ζ表达低下是一种继发现象 ,而不是致病机制的原发致病因素。

    瑞典Ｊｏｎｓｅｎ报道了对遗传多态性与增加ＳＬＥ易感性的研究。研究人员对 175例ＳＬＥ患者及 200例健康人的ＨＬＡ -ＤＲ3、甘露糖结合凝集素 (ＭＢＬ)、白介素 1受体拮抗剂 (ＩＬ -1Ｒａ)及ＦｃγⅡａ受体 (ＦｃγＲⅡａ)基因进行了检测和分析 ,结果证实ＨＬＡ -ＤＲ3、ＤＱ2和Ｃ4Ａ基因缺失与ＳＬＥ有关。同时提示某些易感基因联合也很重要 ,如ＦｃγＲⅡａＲ/Ｒ与ＩＬ -1Ｒａ2/2的联合。由于对一些基因进行单独分析时 ,均未能发现任何基因与ＳＬＥ相关联 ,因此 ,研究疾病候选基因 (ｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅ)的联合对ＳＬＥ基因易感性的分析可能是有用的方法 ,这对将来研究ＳＬＥ的发病机制可能也有价值。意大利Ｆａｂｒｉｓ等研究了遗传变异与ＳＬＥ患者临床表现的关系。ＳＬＥ是多系统损害的自身免疫病 ,其临床表现因人而异。研究者观察了 109例ＳＬＥ患者和 128例正常人 ,发现血小板机能亢进 (血小板糖蛋白Ⅲａ/Ⅱｂ的Ｐ1Ａ2等位基因 )、纤连蛋白 (ＦＮ )表达和拼接的改变可能对ＳＬＥ患者的抗磷脂综合征和雷诺现象起重要作用。

    (二 )细胞生物学方面

    为探讨抗内皮细胞抗体 (ＡＥＣＡ)与ＳＬＥ患者的精神异常表现的关系 ,意大利Ｃｏｎｔｉ等对63例具有精神症状的ＳＬＥ患者血ＡＥＣＡ进行了检测和分析 ,结果显示 , 66. 7%具有情感障碍的患者以及所有有精神疾病的患者的ＡＥＣＡ呈阳性 ,而且其相关性具有显著统计学意义 (Ｐ=0. 004)。该研究提示 ,内皮细胞和ＡＥＣＡ可能对某些ＳＬＥ患者的精神异常表现的发病机制起积极作用。

    本次大会上 ,德国Ｈｅｒｒｍａｎｎ报告了ＳＬＥ的凋亡细胞清除障碍及其病因学意义的研究结果。结果发现 ,ＳＬＥ患者淋巴结生发中心的凋亡细胞 ,不能被易染体巨噬细胞 (ｔｉｎｇｉｂｌｅｂｏｄｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ,ＴＢＭ )所清除 ,因此 ,凋亡能够继续进行 ,细胞可进入到凋亡细胞死亡的后期阶段 ,包括继发性坏死。继之 ,成熟的Ｂ细胞可以获取细胞内的自身抗原 ,从而导致体细胞突变的自身反应性Ｂ细胞的存活。因此 ,作者认为 ,核自身抗原与滤泡树突状细胞 (ＦＤＣ)结合可能为自身反应性Ｂ细胞提供一个存活信号 ,从而制约了Ｂ细胞耐受开始的重要控制机制。

    临床研究

    在专题会议上 ,英国Ｊｓｅｎｂｅｒｇ报告了ＳＬＥ新的治疗原则 ,加拿大Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ报告了母亲及新生儿ＳＬＥ。现结合论文中的一些新问题和新观点 ,归纳如下。

    (一 )疾病活动性评估

    俄罗斯Ｓｕｓｈｃｈｕｋ等通过研究发现 ,血浆铜蓝蛋白水平及其氧化酶活性与ＳＬＥ疾病活动性密切相关 ,可作为ＳＬＥ活动性指标之一。保加利亚Ｍｏｎｏｖ等对补体Ｃｌｑ自身抗体(ＣｌｑＡｂ)与ＳＬＥ临床表现的相关性进行了研究 ,他们检测了 42例ＳＬＥ患者的血ＣｌｑＡｂ滴度 ,发现ＣｌｑＡｂ滴度升高者 18例 (42. 86%),其中有肾损害者 12例 (88. 33%),为局灶性或弥漫性肾炎 ,中枢神经系统损害 6例 ,狼疮性肺炎5例。ＣｌｑＡｂ主要成分是ＩｇＧ2和ＩｇＧ1,其介导的致病机制未明。研究者认为 ,ＣｌｑＡｂ可通过上调激活典型补体途径作用于全身。另外 ,ＣｌｑＡｂ可局部作用于肾小球 ,通过免疫复合物沉积加重组织损害。ＣｌｑＡｂ与增生性狼疮肾炎的相关性已明确 ,但与狼疮性肺炎和脑血管炎之间的意义尚需进一步研究。

    瑞典Ｓｊｏｗａｌｌ等报道了抗Ｃ反应蛋白自身抗体 (抗ＣＲＰＡｂ)与ＳＬＥ疾病活动性关系的研究 ,通过检测 10例ＳＬＥ患者的血清抗ＣＲＰＡｂ水平 ,研究者发现有 7例阳性 (7%), 50份血清中 20份阳性 (40%),而且抗ＣＲＰＡｂ水平与ＳＬＥ疾病活动指数 (ＳＬＥＤＡＩ)、总ＩｇＧ和抗ｄｓ ＤＮＡ抗体滴度呈正相关 ,与Ｃ3、Ｃ4呈负相关。3381

    (二 )临床治疗

    南斯拉夫Ｐｅｔｒｏｖｉｃ等对环磷酰胺 (ＣＰＡ)冲击治疗后增生性狼疮性肾炎 (ＬＮ )的长期结局进行了前瞻性研究。过去认为 ,ＣＰＡ冲击加糖皮质激素治疗是增生性ＬＮ治疗的金标准 ,但长期追踪发现这种治疗也有缺陷。研究者对有增生性ＬＮ的 34例ＳＬＥ患者进行了治疗 ,据ＷＨＯ病理分型 ,Ⅲ型 10例 ,Ⅳ型 13例 ,Ｖｃ型4例 ,Ｖｄ型 2例。治疗方案为 ,ＣＰＡ1ｇ静脉滴注 ,每月冲击 1次 ,共 6个月 ,随后每 3个月 1次 ,平均 10次 ;泼尼松龙开始剂量为 0. 5ｍｇ/ｋｇ)。结果发现 , 34例患者中 17例 (50%)完全缓解 , 9例 (26%)部分缓解 ;ＣＰＡ冲击治疗停用后平均 15个月 (6～ 30个月 ),临床缓解的 26例中有 12例 (46%)出现肾炎 ,复发 5例(42%),蛋白尿增多 7例 (58%)。继续观察平均 41个月 (6～ 120个月 ),最后有 16例 (47%)完全缓解 , 6例 (18%)为稳定性肾炎 ,肾功能保存 , 3例 (9 %)预后不良 ,血肌酐升高 , 5例死亡(1例死于心梗 , 4例死于肾脏原因 )。作者认为 ,ＣＰＡ冲击治疗合并激素治疗对大多数增生性ＬＮ治疗有效。

    意大利Ｍｏｓｃａ等报道了初始口服ＣＰＡ治疗ＬＮ的研究结果 ,该研究纳入 73例有临床肾损害或新诊断的ＬＮ ;肾病理分型为ＷＨＯⅢ、Ⅳ、Ｖｃ、Ｖｃ;慢性指数≤ 4的ＬＮ患者。初始治疗用甲泼尼松 (ＭＰ)静脉冲击 ,每日 1次 ,共 3天 ,剂量 0. 5ｇ (体重 <50ｋｇ)～ 1ｇ (体重 >50ｋｇ);后改口服泼尼松 1ｍｇ/ｋｇ/ｄ , 10～ 15天 ,继之在 2个月内渐减至 0. 5ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,同时口服ＣＰＡ1～ 2ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,共 2～ 3个月。结果发现 ,ＬＮ的活动性获得有效的控制 ,且耐受性好。但不良反应较多 ,常见的为感染 (17. 8%)、白细胞减低 (11%)、高血压 (9 . 6%)、贫血 (8.2%)和高胆固醇血症 (6. 8%)。

    捷克共和国Ｄｏｓｔａｌ等对长期应用环孢素Ａ(ＣｙＡ)治疗ＬＮ的疗效进行了研究 ,该研究纳入 26例ＬＮ患者 ,肾活检证实 ,ＷＨＯⅢ型 9例、Ⅳ型 12例、Ｖ型 5例。其中 6例ＬＮ患者对ＣＰＡ无效 ;9例对ＣＰＡ有严重并发症 ;11例(7例是肾病综合征 )一直用ＣｙＡ治疗。治疗方案为ＣｙＡ(4. 87± 0. 62)ｍｇ/ｋｇ/ｄ , 1年后减为 (4. 19± 0. 9 4)ｍｇ/ｋｇ/ｄ合用泼尼松 (24. 4±8. 4)～ (7. 4± 4. 4)ｍｇ/ｄ。结果发现 ,共治疗(33± 22. 3)月 ,其中 22例出现肾缓解 [治疗时间 (6. 63± 5. 1)月 ] ,18例在肾缓解期间 [(23.67± 19 . 24)月 ] ,4例发生复发 [(14± 9 . 7)月 ]。作者认为 ,ＣｙＡ可作为ＬＮ治疗的一种有效和良好耐受的选择性药物 ,特别对ＣＰＡ治疗无效或不耐受者 ,然而部分患者可能成为ＣｙＡ依赖。

    瑞典ＶａｎＶｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ报道了抗ＣＤ20单克隆抗体 (ｒｉｔｕｘｉｍａｂ)合并ＣＰＡ治疗严重ＬＮ的研究。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ被用以治疗淋巴瘤 ,可减少Ｂ淋巴细胞 ,可能对ＬＮ有效。本文报道 2例ＬＮ患者 ,肾活检报告对ＮＩＨＣＰＡ冲击标准治疗方案无效。应用ｒｉｔｕｘｉｍａｂ375ｍｇ/ｍ2,每 4周 1次 ,静脉输注 ;同时合用ＣＰＡ 750ｍｇ/ｍ2第 1和第 4周 ,静滴 ,以后改为泼尼松渐减至每日 5ｍｇ。结果发现 , 2例ＬＮ患者病理组织学报告明显改善。美国Ｓｃｏｔｔ等报告了ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗混合性结缔组织病 (ＭＣＴＤ)和狼疮的经验。Ｉｎｆｌｉｘ ｉｍａｂ是高亲和力、特异性结合肿瘤坏死因子(ＴＮＦ -α)和中和其生物活性的单克隆抗体。已证明它能减轻类风湿关节炎和Ｃｒｏｈｎ病的症状及体征。本文报告该药对 4例ＳＬＥ和ＭＣＴＤ患者的疗效 ,用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ 3ｍｇ/ｋｇ ,同时加用激素、来氟米特及甲氨蝶呤治疗 ,结果发现 , 4例患者临床体征和症状均有明显改善 ,而且安全及耐受良好。