银屑病治疗的研究进展

    近 10余年来银屑病的发病机制研究取得了较大的进展 ,尤其是免疫学机制和基因分子学方面 ,为银屑病的治疗提供了新策略。现将有关银屑病治疗的研究新现状和进展做一综述。

    一、免疫学治疗

    银屑病具有明显的免疫学异常 ,包括免疫细胞活化 ,免疫表型表达、炎症细胞因子释放的异常。针对这些免疫学的异常 ,进行免疫调节已成为新的治疗策略。

    ㈠抗体治疗

    根据银屑病免疫学异常的不同环节 ,可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗。目前批准上市的或正在研制中的单克隆抗体 ,在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效和广阔的应用前景。

    1、抗ＣＤ4抗体ＣＤ4分子主要分布在Ｔ细胞表面 ,通过与主要组织相容性复合体 (ＭＨＣ)ＩＩ类抗原相互作用参与Ｔ细胞的活化和抗原提呈功能 ,在银屑病早期皮损中主要有ＣＤ4Ｔ细胞浸润。用人源化的抗ＣＤ4单克隆抗体治疗 ,对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果 ,治疗 4周后患者的皮损面积严重度指数 (ＰＡＳＩ评分 )平均下降 46%。

    2、抗ＣＤ25抗体ＣＤ25与银屑病的发展和持续有相关性。Ｋｒｕｅｇｅｒ等使用一种人源化抗ＣＤ25的嵌合单克隆抗体ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ ,对 19例银屑病患者治疗 16周 ,第 8周ＰＡＳＩ评分平均下降 30%;抗体注射后 1小时外周Ｔ细胞表面的ＣＤ25即被封闭 ,第 16周表达下降 44. 8%。

    3、抗肿瘤坏死因子 -α(ＴＮＦ -α)抗体

    目前已经上市的抗ＴＮＦ抗体有 2个 ,即ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ,已广泛用于炎性肠病和类风湿性关节炎。对 33例中 -重度银屑病患者随机试验表明 ,有效中位时间是 4周 ,有较高疗效且显效时间较短 ,无严重副作用。

    4、抗ＣＤ11抗体Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂａｎｔｉ-ＣＤ11ａ , ,是一种人源化的单克隆抗体 ,为活性Ｔ细胞调节剂。Ｉ期和ＩＩ期临床研究显示 ,ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ治疗中、重度银屑病在组织学和临床上都有改善。ＩＩＩ临床试验证实 ,使用ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ症状在 4周内就有显著改善。

    5、Ａｌｅｆａｃｅｐｔ活化的记忆Ｔ细胞表达ＣＤ2,占银屑病皮损Ｔ细胞总数的 75%以上 ,是银屑病发病机制的重要环节。Ａｌｅｆａｃｅｐｔ可结合于激活的Ｔ细胞表面的ＣＤ2,阻断抗原呈递信号 ,选择性诱导记忆效应Ｔ细胞的凋亡。

    Ｋｒｕｅｇｅｒ等通过对参加ＩＩ、ＩＩＩ期临床试验的 1300例银屑病患者的分析 ,发现随访 12周肌肉或静脉注射ａｌｅｆａｃｅｐｔ的患者中 ,大约 1/3患者ＰＡＳＩ值下降≥ 75%,将近 2/3患者ＰＡＳＩ值下降≥5 0%,而且在一个单独疗程中或后ＰＡＳＩ值下降≥ 75%的患者还可以保持ＰＡＳＩ值下降≥ 50%持续7个月以上。

    6、抗白介素 - 8(ＩＬ - 8)抗体银屑病的发病机制中ＩＬ - 8既能趋化中性粒细胞和Ｔ细胞向表皮游走移行 ,又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。抗ＩＬ - 8抗体 (ＡＢＸ -ＩＬ8)是一完全人源化单克隆抗体 ,已用于银屑病的ＩＩ期临床试验。

    7、抗白介素 - 6受体 (ＩＬ - 6Ｒ)抗体ＩＬ - 6Ｒ是一种膜表面分子 ,与ＩＬ - 6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖 ,同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗ＩＬ - 6Ｒ单克隆抗体已经研制成功 ,在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景。

    8、ＣＴＬＡ4免疫球蛋白ＣＴＬＡ4ＩｇＣＴＬＡ4Ｉｇ是抗Ｂ7的嵌合抗体 ,通过阻断Ｂ7和ＣＤ28的结合下调Ｔｈ1Ｔ细胞反应。许多研究显示ＣＴＬＡ4Ｉｇ对控制银屑病有效。一项为期 26周的研究 , 43例患者接受 4次静脉给ＣＴＬＡ 4ＩｇＢＭＳ - 188667, 46%的患者达到 50%或以上的改善。

    ㈡细胞因子和多肽的治疗

    1、白介素 - 10(ＩＬ - 10)Ａｓａｄｕｌｌａｈ等对 10例成年慢性中、重度斑块型银屑病患者 5例皮下注射ＩＬ - 108μｇ/ｋｇ/ｄ , 5例ＩＬ - 1020μｇ/ｋｇ/ｄ ,每周 3次 ,连续 49天 ;治疗后 8例病人的组织学明显改善 , 9例免疫组化显示浸润的ＣＤ3+Ｔ淋巴细胞及ＣＤ1+抗原呈递细胞减少 ,Ｋｉ- 67阳性表皮细胞数减少。虽然治疗前后ＣＤ4+和ＣＤ8+亚细胞群并未见明显减少 ,但ＩＦＮ -γ/ＩＬ - 4的比率由高到低 ,变化显著 ,且ＩＬ - 8ｍＲＮＡ显著下降。说明ＩＬ - 10具有抗银屑病活性 ,为临床治疗银屑病提供了新的途径。

    2、ＩＬ - 4一项前瞻性的剂量递增研究对应用人源ＩＬ - 4治疗 20例重度银屑病患者进行了评估。患者表现出良好的耐受性 , 6周内所有患者临床评分下降 , 15例改善超过 68%。

    ㈢新型免疫抑制剂的治疗

    系统给予环孢素治疗银屑病的显著疗效引发人们对新的、低毒性、免疫调节作用强的外用替代药物研究。环孢素因表皮渗透功能差 ,外用治疗无效。

    1、他克莫司 (ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ)作用机制与环孢素相似 ,外用有效但仅限于小块封包的斑块。4204

    2、雷帕霉素 (ｒａｐａｍｙｃｉｎ)用于防止移植排斥反应。对于慢性斑块型银屑病 ,小剂量雷帕霉素 (3ｍｇ/ｋｇ/ｄ)和小剂量环孢素 (1. 25ｍｇ/ｋｇ/ｄ)联合用药 ,与单用大剂量环孢素 (5ｍｇ/ｋｇ/ｄ)疗效相同而副作用少。小样本研究显示外用雷帕霉素部分有效 ,其安全性及疗效尚待评估。

    二、抗血管生长药物

    血管生成是银屑病发病过程中的一个关键部分 ,最近研究表明 ,血管内皮生长因子 (ＶＥＧＦ)在促进斑块型银屑病的血管生成中起着关键作用。

    血管生成拮抗剂 (ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂ＳＵ5416,ＳＵ 5217)、金属蛋白酶抑制剂等 ,有可能成为新一代的抗银屑病药物。

    三、针对核受体研制的新型药物

    类固醇 /甲状腺激素核内受体是配体依赖转录因子的一个重要家族 ,其配体如维Ａ酸、维生素Ｄ3和糖皮质类固醇已用于治疗银屑病。

    维Ａ酸代谢阻滞剂 (ＲＡＭＢＡｓ)利阿唑 (ｌｉａｒｏｚｏｌｅ),现临床已用于慢性斑块型银屑病的治疗。局部外用维生素Ｄ3类似物治疗银屑病是安全有效的 ,它的临床应用被看作是近 10年来银屑病治疗的一个重要突破。过氧化物酶体增殖物激活受体ＰＰＡＲ的亚型ＰＰＡＲγ ,在未分化组织内如银屑病皮损内减少 ,目前已知曲格列酮通过激活ＰＰＡＲγ而起作用。在一开放性研究中显示其对慢性斑块型银屑病有可靠疗效。

    四、有关信号转导药物的治疗

    银屑病Ｔ淋巴细胞免疫异常、角质形成细胞增殖异常、炎症浸润和微血管异常的生理病理改变的共同点和核心点之一就是酪氨酸激酶 (ＰＴＫ)活性异常。银屑病表皮中 ,生长调节信号和受体表达之间的平衡破坏 ,其中表皮生长因子受体 (ＥＧＦＲ)被双调蛋白和ＴＧＦ -α的持续激活刺激表皮角质形成细胞的增殖。ＥＧＦＲ是细胞表面酪氨酸激酶受体。

    酪氨酸磷酸化抑制剂ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ是第一类用于临床的信号转导治疗药 ,其中ＥＧＦＲ激酶阻断剂被认为是很强的抗银屑病药物。近年来发展的ＥＧＦＲＰＴＫ选择性阻断剂喹唑啉衍生物ＡＧ1517/ＳＵ5271和ＡＧ1478能阻断ＥＧＦ依赖的细胞增殖 ,对银屑病的角质形成细胞生长有显著抑制作用。

    五、物理疗法

    ㈠ＵＶＢ光疗通常用于中到重度银屑病和局部顽固性皮疹的治疗 ,可单独或与外用和内服药物联合治疗。建议每周 2～ 3次 ,剂量为最小红斑量 (ＭＥＤ)。一种新ＵＶＢ的称为窄谱ＵＶＢ(311～ 313ｎｍ),与传统的广谱ＵＶＢ相比 ,这种方法对银屑病是更为有效的特殊段波谱。

    ㈡光化学疗法 (ＰＵＶＡ)是指长波紫外线 (320～ 400ｎｍ )照射加上服用或外用补骨脂素。初次剂量通过预先测定的最小光毒量 (ＭＰＤ)来定 ,推荐用法每周进行 2次ＰＵＶＡ治疗。ＰＵＶＡ治疗一般在 24小时后起效 ,高峰在 48小时。ＰＵＶＡ的长期副作用有皮肤老化和色素沉着。

    ㈢单频准分子激光目前应用的单频准分子激光主要有 :氩氟 (ＡｒＦ)、氪氟 (ＫｒＦ)、氙氯 (ＸｅＣＬ)和氙氟 (ＸｅＦ)等 ,目前用于皮肤科的为ＸｅＣＬ准分子激光。

    ＸｅＣＬ激光可在体外诱导Ｔ淋巴细胞凋亡。Ｔｒｅｈａｎ等用ＸｅＣＬ 308ｎｍ准分子激光对 20例斑块型银屑病病人的 6处斑块皮损进行治疗 ,每周 3次 ,共 8周。结果有 15例患者完成试验 ,无并发症。治疗后病损清除率可达 9 5%。ＸｅＣＬ准分子激光能很快消除皮损 ,且可单独应用而不需其他药物 ,成为银屑病和其他免疫性皮肤病的一种新的治疗策略。

    ㈣光动力学疗法 (ＰＤＴ)Ｂｏｅｈｎｃｋｅ等在一开放的非随机试验中 , 20例慢性斑块型白人银屑病患者 ,隔周静脉注射一次光敏物质ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ,随后用 3小时波长 600ｎｍ～ 700ｎｍ的光线 ,共治疗5周。治疗 2周后即可见效 ,皮损明显改善。初步证明该方法治疗银屑病有效 ,有取代ＰＵＶＡ治疗银屑病的潜力。

    六、心理干预疗法

    调查发现超过 40%的银屑病患者皮损的发生、持续及恶化与心理紧张及压力相关。在药物治疗的同时结合心理疏导和放松疗法的疗效明显高于仅用药物。

    七、饮食疗法

    Ｍｉｃｈａｅｌｓｓｏｎ等曾发现 16%的银屑病患者有抗谷胶抗体 (ＡＧＡ)。研究表明银屑病患者中有ＡＧＡ阳性亚群 ,避免食物中的谷胶可以减轻病情。

    八、遗传学

    大量的流行病学显示遗传在银屑病的发病机制中起重要作用。已经清楚银屑病是多基因参与的遗传性疾病。许多基因位点已得到证实 ,其中两个位点已得到复制 ,即位于 6号染色体上ＭＨＣ区内的ＰＳＯＲＳ1和 17ｑ染色体上的ＰＳＯＲＳ2。

    综上所述 ,随着人们对银屑病发病机制的深入研究、新治疗方法的开展 ,银屑病将有可能得到根治。