丙硫氧嘧啶导致ＡＮＣＡ阳性小血管炎

    丙硫氧嘧啶 (ＰＴＵ)是硫脲类抗甲状腺药 ,是目前治疗甲状腺功能亢进症 (简称甲亢 )最常用的药物之一 ,常规剂量为 (150～ 300)ｍｇ/ｄ。ＰＴＵ不良反应总的发生率为 1%～ 5%,包括头痛、眩晕、关节痛、唾液腺和淋巴结肿大以及胃肠道反应 ,亦有皮疹、发热等过敏反应 ,严重不良反应有药物性狼疮、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎。剂量越大 ,不良反应越明显。

    19 53年Ｍｏｒｒｏｗ等第 1次报告 ,ＰＴＵ可引起药物性狼疮。 19 9 3年Ｄｏｌｍａｎ等首次报告 ,ＰＴＵ可引起抗中性粒细胞胞浆抗体 (ＡＮＣＡ)相关小血管炎 ,以后国外陆续有类似报告。目前认为 ,ＰＴＵ引起的狼疮样综合征其实也是ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ相关小血管炎 ,是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应 ,既可产生抗核抗体 (ＡＮＡ),也可产生ＡＮＣＡ。ＰＴＵ引起ＡＮ ＣＡ相关小血管炎相对少见 ,但临床表现各异 ,严重者可危及生命。

    截止目前 ,国外共有 20篇有关文献 ,多为个例报道 ,共有 33例ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ相关小血管炎患者 ,男性 6例 ,女性 27例 ;平均年龄46. 86岁 (13～ 82岁 )。服ＰＴＵ至发病时间间隔从 9天到 8年不等 ,多为加量后发病。肾脏受累者为 20/33例 (60. 6%),其中 7/20例(3 5 %)以急性肾功能衰竭起病 ,其余多表现为肾炎综合征。肾外表现主要有 :发热、皮疹、关节肌肉疼痛、肺部受累 (表现为咳嗽、痰中带血或咯血 )。文献中 19例患者具有完整的肾活检资料 ,其中 14例为典型的少免疫复合物沉积性局灶节段纤维素样坏死和 (或 )新月体肾炎。 11例患者行皮肤活检 ,诊断为皮肤白细胞碎裂性血管炎。 3例患者行肺活检 ,诊断为肺泡毛细血管炎。

    我院近年诊治的 4例ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ阳性小血管炎患者 ,原发病均为Ｇｒａｖｅ病 ,女性2例 ,男性 2例 ,年龄 11～ 57岁 ,平均 30岁。服ＰＴＵ时间平均为 32个月 ,加大ＰＴＵ剂量服用时间平均为 22个月。4例患者均有典型的小血管炎的表现 ,如发热、乏力、体重下降 ,均有肾脏受累 ,表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全 ,其中1例就诊时已依赖透析。

    患者多有肾外表现 ,包括皮疹、关节肌肉疼痛、咯血或痰中带血等。实验室检查均有贫血 ,血红蛋白平均为 65ｇ/Ｌ ,血沉为 (117± 43)ｍｍ/ｈ ,仅有 1例Ｃ反应蛋白 (ＣＲＰ)阳性 , 3例ＡＮＡ阳性。停ＰＴＵ及给予治疗后 ,ＣＲＰ和ＡＮＡ均迅速转为阴性。 4例患者均进行了肾活检 , 2例为少免疫复合物沉积性新月体性肾炎 ,另 2例为肾小球轻微病变 ,均无过敏性间质性肾炎病理表现。这 4例病人免疫荧光检测均为 ｐ -ＡＮＣＡ阳性 ,在抗原特异性ＥＬＩＳＡ -ＡＮＣＡ的检测中 ,均识别多种抗原 ,如髓过氧化物酶 (ＭＰＯ)、乳铁蛋白 (ＬＦ)、组蛋白酶Ｇ(ＣＧ)和天青杀素 (ＡＺＵ)等 ,多数抗体滴度很高 (>1∶25600)。取自服用ＰＴＵ ,但无小血管炎临床表现的甲亢病人的 30份血清 ,ＡＮＣＡ均为阴性。在停药和 (或 )治疗半年后 ,抗ＭＰＯ抗体、抗蛋白水解酶 - 3(ＰＲ3)抗体转阴 ,其它抗体滴度有所下降 ,但均未阴转。 4例患者均停服ＰＴＵ , 3例加用肾上腺皮质激素和 (或 )环磷酰胺治疗 , 1例行血浆置换。结果全部患者临床症状缓解 ,其中 1例晚期新月体性肾炎患者发展为慢性肾功能不全 ,依赖血液透析。1993

    ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ相关小血管炎的发病机制 ,目前还不清楚 ,可能有多种因素参与。目前认为 ,ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ相关小血管炎中ＡＮＣＡ和原发性小血管炎中ＡＮＣＡ的产生机制不同。前一种疾病中 ,ＭＰＯ和ＰＴＵ作用 ,使后者转化为有细胞毒性的代谢产物 ,后者作为一种半抗原与多种中性粒细胞内的胞浆抗原和核抗原相结合 ,从而具有免疫原性 ,该复合物作为抗原被Ｔ细胞识别 ,又进一步活化Ｂ细胞产生相应的自身抗体。药物的毒性代谢产物、ＡＮＣＡ和中性粒细胞脱颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶均可造成邻近小血管的免疫损伤 ,引起小血管炎。有人认为 ,只有某种外因 (如感染 )同时存在 ,才能激活中性粒细胞并将ＰＴＵ转化为有毒性的代谢产物或半抗原 ,从而引起自身免疫反应。Ｙａｎｇ等认为 ,ＰＴＵ可以抑制Ｔ细胞ＤＮＡ甲基化 ,增加淋巴细胞功能相关抗原 1(ＬＦＡ - 1)的表达 ,从而引起自身免疫反应。Ｈａｒｐｅｒ等认为 ,ＰＴＵ诱发的ＡＮＣＡ可能与甲状腺本身有关。另外 ,ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ阳性小血管炎也有可能存在遗传易感因素。

    因此 ,对于服用ＰＴＵ的病人 ,特别是开始服用或加量服用的病人 ,应注意观察病人有无发热、乏力、体重下降和多系统受累等小血管炎的症状 ,特别对于尿检异常的病人应及时化验ＡＮＣＡ。对于ＰＴＵ引起的ＡＮＣＡ阳性小血管炎确诊患者 ,应及时停用ＰＴＵ ,有内脏受累者可应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗。得到及时诊治的患者 ,预后尚好 ,如延误诊断、未予以充分治疗则往往导致终末期肾功能衰竭。