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随着对糖尿病认识的加深 ,打破了 1型和 2型糖尿病在治疗上的界限。美国糖尿病协会指出 :“更好地控制血糖水平取得的效果 ,也适用于 2型糖尿病患者。”因而 ,对治疗糖尿病的研究 ,应同时重视胰岛素强化治疗 ,解决胰岛素抵抗 ,增加受体的敏感性及胰岛外作用。现就胰岛素及胰岛素样作用的新药研究开发进展概述如下。
■外源性胰岛素
目前注射用胰岛素分为普通和长效两种 ,普通胰岛素用药不方便 ,同时注射用胰岛素给药有创伤性 ,不能模仿生理性胰岛素分泌 ,因而急需研发长效胰岛素及口服胰岛素新药。
注射用长效胰岛素。目前使用的普通长效胰岛素制剂均为结晶悬剂 ,结晶易吸引巨噬细胞并被其吞噬 ,导致胰岛素每天的作用变化较大。由于它们的这些缺点 ,诺和诺德公司开发了一种新的长效胰岛素类似物ＮＮ304,注入人体可在血中与白蛋白结合 ,延长其活性 ,并随着血流及靶组织中与白蛋白再结合 ,进一步延长作用时间 ,但与胰岛素受体的亲和力远大于白蛋白。由于与白蛋白结合 ,防止了抗体的形成 ,不会被免疫系统当作异物 ,因此作用较平稳。
口服胰岛素。皮下和静脉注射胰岛素不但有创伤性 ,而且使胰岛素在外周血管滞留的时间过长 ,不能模仿生理胰岛素分泌 ,扰乱正常的药代动力学过程。目前研究较多的口服剂是胶囊、胶丸、微囊 ,也有的是凝胶、片剂及油水复合包裹性乳液 ,不少剂型的胰岛素正在进行各种临床试验阶段。美国的ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司开发了一种新的口服胰岛素产品Ｍ2,是附着在一聚合物上的重组人胰岛素 ;Ｃｏｒｔｅｃｓ公司宣称他们的Ｍａｃｒｕｌｉｎ已在Ⅱ期开发 ;Ｌｉｌｌｙ公司已在美国和欧洲对重组人胰岛素的一种口服剂型ＡＩ-401进行临床试验。这些新型口服胰岛素制剂如果上市 ,将为治疗糖尿病提供新的方法。
■胰岛素样作用药
近几年降糖新药研制主要目标仍然是针对改善外周对胰岛素的敏感性。能增强胰岛 β细胞分泌胰岛素 ,降低胰岛抵抗的新型降糖药物主要有 :1622
促胰岛素分泌剂。主要包括瑞格列奈、胰升糖素肽 -Ｉ(ＧＬＰ -Ｉ)和ＧＬＰ -Ｉ激动剂、ＧＬＰ -Ｉ促分泌剂。瑞格列奈通过抑制ＡＴＰ依赖性钾通道造成Ｋ +外流 ,使β细胞去极化 ,引起Ｃａ2+内流增加 ,从而诱发胰岛素分泌。 19 9 7年美国ＦＤＡ已批准其在欧美及亚洲等国家上市 ,并被广泛应用于临床。ＧＬＰ -Ｉ是一种强降血糖肽 ,通过与 β细胞表面的特异性受体结合 ,刺激胰岛素的分泌。也有人认为 ,ＧＬＰ -Ｉ结构与胰升糖素相似 ,竞争胰升糖素受体 ,阻止了胰升糖素对肝脏葡萄糖代谢的影响。此药目前已进入Ⅱ期临床试验。
胰岛素增敏剂。这类药物由噻唑烷二酮衍生而来 ,其中包括罗格列酮、曲格列酮、派格列酮等。它们直接影响增加胰岛素敏感性的许多过程 ,包括影响胰岛素受体酶激活性 ,胰岛素受体磷酸化过程 ,胰岛素受体数量及肝糖代谢。通过活化细胞核特异性受体―――过氧化物酶增殖活化因子受体γ(ＰＰＡＲ -γ)来增强胰岛素的作用。按ＰＰＡＲ -γ及抗糖尿病作用强弱顺序为罗格列酮 >曲格列酮 >派格列酮 >噻格列酮 >思格列酮。
胰岛素生长因子 (ＩＧＦ -Ｉ)。其结构与胰岛素相似 ,通过与特异性受体结合而发挥作用 ,能改善 1型、2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性 ,从而改善血糖状况。这种药物可通过人类基因重组技术生产 ,用于极度胰岛素抵抗或作为辅助药物。
Ｃ肽。它能协助胰岛素加强其降糖效应 ,可使ＨｂＡｌｃ(糖化血红蛋白 )、果糖胺水平显著降低 ,还可增加全身糖利用 ,促进骨骼肌对葡萄糖的摄取 ,加速对葡萄糖的转运率。Ｃ肽对糖尿病的常见并发症 ,如糖尿病肾病变、视网膜病变、周围神经病变等 ,均有不同的改善作用。目前 ,临床上已试用Ｃ肽对胰岛素依赖性糖尿病患者进行替代疗法。
（来源：777健康网）
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