澄清胰岛素在 2型糖尿病治疗中的地位

    尽管糖尿病无法治愈 ,但两项大型对照研究―――糖尿病控制与并发症研究ＤＣＣＴ和英国糖尿病前瞻性研究ＵＫＰＤＳ结果显示 ,强化血糖控制可显著减少相关并发症。事实上 ,ＵＫＰＤＳ――― 2型糖尿病规模最大和周期最长的研究发现 ,糖化血红蛋白ＨｂＡ1ｃ每减少 1% ,糖尿病相关的任何终点事件和糖尿病相关的死亡减少 21% ;所有原因引起的死亡和心肌梗死发生率减少 14% ;周围血管病截肢术或死亡下降 43% ;微血管并发症危险降低 37%。日本的一项研究也发现 ,强化血糖控制减少了 2型糖尿病患者视网膜病变、肾病和神经病变的发生危险。可见 ,糖尿病患者严格控制血糖具有重要意义。

    尽管磺脲类药物治疗 2型糖尿病已有 40年之久 ,超过 6年的ＵＫＰＤＳ研究指出 ,随机接受磺脲类药物治疗的患者约 53%需要增加胰岛素治疗 ,再次证实 2型糖尿病高血糖症呈进展性 ,临床医生在制订 2型糖尿病治疗方案时 ,应认识到这一点。

    本文将从 2型糖尿病病理生理机制、治疗目标以及对胰岛素的认识等方面进行论述 ,目的是通过循证医学证据 ,澄清胰岛素在 2型糖尿病治疗中的地位。

    胰岛素误解与现实

    胰岛素与胰岛素抵抗

    与一些观念相悖 ,临床上没有证据显示应用胰岛素可加剧胰岛素抵抗。长期以来 ,人们逐渐认识到 ,2型糖尿病的慢性高血糖症糖毒性导致胰岛素分泌受损并可能与糖原合成缺失有关。在一项 2型糖尿病强化胰岛素治疗研究中 ,胰岛素治疗部分逆转了末梢胰岛素作用的受体结合后缺损 ,产生接近正常的基础肝糖输出并提高了胰岛素分泌 ,从而保持较低的血糖值。此外 ,在 2周的治疗后 ,平均日胰岛素需要量下降 23%。

    胰岛素与体重增加

    胰岛素应用可引起体重增加 ,而肥胖被认为是胰岛素抵抗中的主要因素。在ＵＫＰＤＳ中 ,接受强化治疗的患者体重增加高于常规治疗组 ;胰岛素治疗的患者平均增重 4ｋｇ ,而氯磺丙脲组增重2.6ｋｇ,格列本脲组为 1.7ｋｇ。然而 ,强化治疗组微血管并发症减少 ,提示强化血糖控制对决定治疗成功更重要。二甲双胍联合胰岛素治疗在提供良好血糖控制的同时 ,没有明显的体重增加。

    胰岛素与心血管疾病

    糖尿病患者的心脏病发病率和心肌缺血死亡率增加了 4倍。缺血性心脏病、其他心脏病和脑血管病分别占糖尿病人群总死亡率的 40%、15%和 10%。一项基于近 3000人的调查显示 ,代谢综合征 (腹部肥胖、2型糖尿病、糖耐量受损、高血压、高甘油三酯血症和高胆固醇血症 ,单独或多种病症并存 )有较高患病率。其中每一种病症中 ,空腹和餐后高胰岛素血症是共同的威胁 ,提示有胰岛素抵抗存在。胰岛素抵抗个体的ＨＤＬ -Ｃ水平明显低于正常个体。

    因为高胰岛素血症、胰岛素抵抗和心血管危险因素之间有相关性 ,ＵＫＰＤＳ比较了生活方式和饮食控制与磺脲类、二甲双胍或胰岛素强化治疗组的心血管事件发生率 ,未发现在这些组之间心血管事件的显著差异 (包括胰岛素组 )。

    糖尿病急性心梗胰岛素葡萄糖灌注研究评估了急性胰岛素葡萄糖输注后 ,长期强化 (多剂量 )胰岛素治疗对糖尿病伴急性心梗患者的疗效。接受急性灌注的患者血糖显著下降。 1年后 ,强化胰岛素治疗组死亡率显著降低 ,特别是那些低心血管危险因素和初次接受胰岛素治疗的患者。这一效果在平均随访 3.4年后仍然保持 ,死亡率降低 11%。

    还有胰岛素治疗对其他心血管危险因素如总胆固醇、ＬＤＬ -Ｃ、ＨＤＬ -Ｃ、甘油三酯或高血压甚至肥胖患者影响的报告 ,发现有改善或无影响。

    考虑到糖尿病和几种心血管危险因素的共同发病率 ,ＡＤＡ推荐除生活方式改变外 ,还应采取以下措施 :在正常就诊时 ,测量血压 ;有高血压的糖尿病患者要采用降压药治疗 ;至少每年检测一次血脂 ;降低ＬＤＬ和甘油三酯 ;提高ＨＤＬ和应用他汀类作为降脂治疗的一线药物 ;低ＨＤＬ患者应用氯贝特 ;应用阿司匹林预防心血管事件。3118

    胰岛素与低血糖

    医生经常因低血糖而排斥胰岛素的应用。的确 ,在对 1型糖尿病患者的ＤＣＣＴ研究中 ,强化血糖控制组的严重低血糖事件比传统治疗组增加了 3倍。ＵＫＰＤＳ研究发现 ,胰岛素组的严重低血糖定义为需要他人协助或需要医疗干预的发生率为 2.3% ,高于其他任何强化治疗组或传统治疗组 <1%。胰岛素治疗组的任何不同程度的低血糖总发生率为 36.5% ,而氯磺丙脲组为 11% ,格列本脲组为 17.7% ,饮食控制组为 1.2%。对肥胖患者强化血糖控制的二次分析表明 ,强化胰岛素治疗组每年严重低血糖事件发生率为 2.5% ,而其他治疗组为 <1%。但在日本的一项 2型糖尿病研究中 ,强化和常规治疗组的平均ＨｂＡ1Ｃ分别为 7.1%和 9 .4%。然而 ,两组仅发生轻度低血糖反应且发生率相似。

    必须看到强化治疗对减少微血管和神经并发症的益处。尽管强化治疗增加了低血糖的危险 ,但是结合患者教育和采用模拟正常胰岛素分泌的外源性胰岛素给药系统能够有助于减少 2型糖尿病并发症的发生率和死亡率。

    2型糖尿病病理生理机制

    2型糖尿病是由于胰岛素分泌缺失( β细胞功能受损 )和胰岛素利用障碍 (肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗)而引起的以高血糖为主要特征的疾病。这些缺陷发生在糖尿病病程的早期且通常在未被确诊之前就已经存在。

    一项对Ｐｉｍａ印第安人进行的前瞻性研究 ,观察这一糖尿病高危人群从糖耐量正常直到发展为糖尿病的几年中 ,胰岛素作用、胰岛素分泌以及内源性葡萄糖产生等的变化。从正常糖耐量到糖耐量受损的转变过程中 ,急性胰岛素分泌反应ＡＩＲ下降了 27% (所谓ＡＩＲ即为在静脉推注葡萄糖后 ,从第 3分钟至第 5分钟的平均血浆胰岛素增量 ) ,而且 ,从糖耐量受损发展为糖尿病期间 ,ＡＩＲ又降低了 57%。

    另一项未采取治疗或采用饮食控制或口服降糖药治疗的 2型糖尿病与正常人群的对照研究显示 ,糖尿病患者的基础和平均 24小时血糖水平非常高 ,提示有潜在的胰岛素分泌受损。高血糖钳夹实验证实 ,患者胰岛素分泌比对照组下降约 70%。在正常个体中 ,葡萄糖刺激后产生双相胰岛素应答 ,即在葡萄糖水平升高之后的 1～ 3分钟 ,胰岛素立即开始升高第 1时相 ,在刺激后的 6～10分钟返回到基线水平 ,然后再次逐渐升高第 2时相。然而在该研究中 ,患者第 1时相反应或缺失或非常低。 2型糖尿病患者餐时和基础胰岛素的活性缺失 ,导致餐后和空腹血糖水平升高 ,产生高血糖症。

    在 2型糖尿病的早期 ,通常可以通过单纯饮食控制、增加体育锻炼或应用磺脲类药物使血糖得到控制。但不幸的是 ,β细胞功能紊乱导致胰岛素分泌受损呈进行性恶化。患者将需要胰岛素单独或与口服药联合应用的治疗策略。需要指出的是 ,一些成年发展为糖尿病的患者具有类似于 1型糖尿病免疫介导的 β细胞损伤。这一成年迟发型自身免疫性糖尿病 (ＬＡＤＡ)最初不需要胰岛素治疗 ,通常采用与 2型糖尿病相同的治疗方法。

    糖尿病治疗目的和方案

    美国糖尿病学会 (ＡＤＡ)支持ＤＣＣＴ和ＵＫＰＤＳ研究的发现 ,推荐糖尿病患者积极强化血糖控制。

    对口服药治疗不佳的 2型糖尿病患者 ,入睡前、晚餐或清晨时给予 10个单位的基础胰岛素是安全有效的胰岛素起始治疗方案 ,然后根据患者的血糖水平调整胰岛素用量。对于肥胖和胰岛素抵抗患者 ,开始剂量可稍大些