从新的高血压指南看利尿剂与ＡＣＥＩ在高血压治疗中的地位

    美国高血压指南ＪＮＣ 7和 2003年欧洲高血压指南的发表引起了国内临床医师的广泛关注和讨论 ,在此形势下 ,为探讨利尿剂和ＡＣＥＩ在高血压治疗中的地位 ,由中华医学会心血管病学分会、美国医学会杂志 (ＪＡＭＡ)中文版编辑部主办 ,法国施维雅国际公司协办 , 6月 27日在北京召开了“从新的高血压指南看利尿剂与ＡＣＥＩ在高血压治疗中的地位”专家研讨会 ,会议由方圻、高润霖教授任主席。 30余位专家就这一主题进行了热烈的讨论 ,并对新指南进行了深度解析。现采撷会议的精彩片段与广大医生分享。

    高润霖院士 (北京阜外心血管病医院 )介绍了ＪＮＣ 7中新的内容和关键信息。 50岁以上的人群如收缩压 >140ｍｍＨｇ ,是比舒张压更重要的心血管疾病 (ＣＶＤ)危险因素 ;血压 >11 5/75ｍｍＨｇ时 ,每升高 20/10ｍｍＨｇ ,ＣＶＤ危险性增加一倍 ;血压介于 120/80～ 139 /89ｍｍＨｇ,为高血压前状态 ,需要改变生活方式以预防ＣＶＤ ;噻嗪类利尿剂应用于大多数无并发症的高血压病人 ,可单独或与其他药物联用 ;多数患者需要联合用药 ;如血压超过目标血压20/10ｍｍＨｇ ,应考虑选用 2种药物作为起始用药 ,其中 1种通常是噻嗪类利尿剂 ;患者的积极配合是治疗成功的关键 ;主管医生的意见对患者的治疗至关重要。

    大多数病人开始治疗时需要用利尿剂 ,必要时可以联合应用其他药物 (ＡＣＥＩ ,ＡＲＢ , β -受体阻滞剂 ,ＣＣＢ)。使用包括足量利尿剂在内的联合降压治疗可大大消除对药物反应的差异。

    胡大一教授 (北京大学人民医院 )介绍了2003年欧洲高血压指南并进行了点评。 2003年欧洲高血压指南 (ＥＳＨ -ＥＳＣ)保留了高血压预后危险分层并将其量化。由于测量方法不同 ,诊断高血压的阈值也不同 ,比如 , 24小时血压监测阈值 (125/80ｍｍＨｇ)就低于诊所血压阈值 (140/9 0ｍｍＨｇ)。开始药物治疗比ＪＮＣ 7要保守一些 ,一般多采取循序渐进的方式 ,单药/多药联合各有利弊 ;在药物选择方面 ,强调药物的疗效、副作用在不同的患者中不一样。糖尿病 (ＤＭ ):对正常高值水平的 2型ＤＭ高血压可单药治疗 ,首选ＡＣＥＩ/ＡＲＢ ;对伴有微量白蛋白尿的患者 ,也可选用ＡＣＥＩ/ＡＲＢ ;脑血管疾病 :即使血压正常 ,也应用ＡＣＥＩ或利尿剂来降低血压 ;但急性卒中的降压益处尚不明确 ;冠心病 /慢性心衰、肾功能异常 ;均可选用Ａ ＣＥＩ作为一线用药。

    武阳丰教授 (北京阜外心血管病医院 )介绍了中国高血压流行病学现状。四次全国健康调查清楚地表明 ,我国高血压患病率明显升高 ,控制率低。高血压患病率每十年上升 25%,据估计现在高血压患者至少达 1. 1亿。 19 9 1年第三次全国高血压调查显示 ,我国高血压防治的整体水平极低 ,知晓率 27%,治疗率 12%,控制率不到 3%。

    我国九五计划支持的一项全国性高血压流行病学调查结果发现 ,高血压是中年人群中引起冠心病和脑卒中的第一危险因素。冠心病和脑卒中的发病率和死亡率随着收缩压水平的上升而增加 ,在 140ｍｍＨｇ以上更加明显 ,尤以出血型脑卒中死亡率最高 (图 1)。从ＳＢＰ为 130ｍｍＨｇ的人群开始采取有效措施 ,可降低缺血性心脑血管病 ,并能减少 60%的死亡。

    我国的流行病学资料与ＪＮＣ7所依据的流行病学证据基本吻合。如血压与心脑血管病的关系是连续的 ,且独立于其他危险因素。在 4 0- 70岁之间 ,ＳＢＰ每增加 20ｍｍＨｇ或ＤＢＰ每增加 10ｍｍＨｇ ,患心血管疾病的危险性增加 1倍等。另外我国多数患者常使用复方降压制剂和钙拮抗剂 ,而利尿剂、ＡＲＢ及ＡＣＥＩ则相对较少。以单药治疗为主 (70%),联合用药较少。孙宁玲教授 (北京大学人民医院 )主要介绍从ＪＮＣ 7看高血压治疗中利尿剂的应用。ＪＮＣ 7指出利尿剂适用于 4个强适应症 ,即 :心力衰竭、糖尿病高血压、脑血管病、慢性肾病。用于高血压治疗的利尿剂 ,应满足下列要求 :同时降低收缩压和舒张压 ;药效维持 24小时以上 ;不良反应时间短 ;作用于远曲小管 ;对糖脂代谢的影响很小。只有极少的利尿剂 (吲达帕胺 )能满足上述要求 ,作用时间长 ,对血钾的影响小 (失钾仅 0. 3～ 0. 4ｍｍｏｌ/Ｌ ,其他噻嗪类为 0. 4～ 0. 8ｍｍｏｌ/Ｌ),对糖耐量和血脂代谢无不良影响。Ｅｍｅｒｉａｕ等研究发现吲达帕胺可明显降低收缩压 ,效果优于双氢克尿噻和ＣＣＢ(图 2)。另外 ,利尿剂的降压效应呈剂量依赖性 ,与其他药物联用效果更好。

    吲达帕胺在 1/7的中国城市高血压病人中作为一线和单药治疗。约有 50%的高血压患者单独服用吲达帕胺有效 ,利尿剂 (吲达帕胺 )所具有的良好的性价比 ,使其在高血压治疗中具有广阔的应用前景。

    顾复生教授 (北京友谊医院 )介绍了ＡＣＥＩ在高血压治疗中的应用。ＪＮＣ 7明确提出 ,高血压治疗用药中ＡＣＥＩ拥有的强适应症 (心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发 )最多 ,对高血压患者心、脑、肾等靶器官的保护起着极其重要的作用。

    ＡＣＥＩ的靶器官保护作用在大量循证医学证据中均得以体现 :ＵＫＰＤＳ等研究表明ＡＣＥＩ可明显减少心血管事件、总死亡率和卒中的发生率 ;在ＡＬＬＨＡＴ中 ,ＡＣＥＩ组 4年新发糖尿病比例最低 ,ＡＤＡ也将ＡＣＥＩ列为糖尿病高血压的首选用药 ;ＡＩＰＲＩ试验证实ＡＣＥＩ可明显降低慢性肾功能不全患者终点事件的发生 ;包括ＳＯＬＶＤ、ＳＡＶＥ等试验结果一致证明 ,ＡＣＥＩ显著降低心衰、心肌梗死后的总死亡率 ;ＨＯＰＥ等试验确定了ＡＣＥＩ对冠心病高危人群预防干预中的重要作用 ;ＰＲＯＧＲＥＳＳ证实中风后 ,无论患者血压是否升高 ,以培哚普利为基础的治疗有益于预防中风复发 (图 3)。4557

    以上所有试验都是针对 60岁以上人群的。在ＣＡＰＰＰ试验中 ,对于 35- 55岁的人群 ,Ａ ＣＥＩ组心血管死亡比常规药物组有所降低 ,且脑卒中发生率和总死亡率也低于常规药物组 ,并有显著意义 ;特别是新发生糖尿病 ,ＡＣＥＩ组明显低于常规药物组 ,具有非常显著的差异。

    朱文玲教授 (北京协和医院 )介绍了ＥＵ ＲＯＰＡ试验的设计及患者基线资料。ＥＵＲＯＰＡ是一个多中心、双盲、平行和安慰剂对照研究 ,在 24个欧洲国家、520个中心进行 ,总共入选了 12236人 ,历时 4年。ＥＵＲＯＰＡ研究目的是观察在常规治疗基础上加用培哚普利 (雅施达 ■ )对稳定型冠心病患者心血管事件的影响。

    ＥＵＲＯＰＡ还包括 5个亚组研究。其研究结果将在 2003年 9月维也纳ＥＳＣ上公布。ＥＵＲＯＰＡ研究试验设计见图 4。凡年龄>18岁 ,确诊冠心病而无心衰的患者都可入选。

    ＥＵＲＯＰＡ研究终点 :一级终点 :心血管死亡、非致死性心肌梗死和成功复苏的心脏骤停。二级终点 :心衰、血运重建 (ＰＴＣＡ ,ＣＡＢＧ )、卒中、不稳定性心绞痛、全因死亡率。

    ＥＵＲＯＰＡ试验选择雅施达■是因为它有 :良好的组织ＡＣＥ亲和力 ;在高危病人 (心衰、心梗后以及脑卒中史 )中也有良好的耐受性 :经实验证实的抗缺血作用 :如调节纤溶平衡、纠正冠脉内皮功能障碍、调节神经激素释放等。

    王文教授 (北京阜外心血管病医院 )对ＨＹＶＥＴ试验作了简介。ＨＹＶＥＴ试验是第一个对 80岁以上的超老龄高血压患者进行的事件率 /死亡率研究 ,由中国、法国等 18个国家参与协作 ,是一项随机双盲的安慰剂对照研究。共入选 2100例患者 ,随访 5年。入组患者必须年龄≥ 80岁 ,ＳＢＰ为 160～ 19 9ｍｍＨｇ ,立位ＳＢＰ≥ 140ｍｍＨｇ ,ＤＢＰ为 9 0～ 109ｍｍＨｇ。试验设计见图 5:目前该试验正在进行当中 ,试验预期目标是治疗组可降低 35%的卒中事件。其结果将有助于解决超老龄高血压患者降压治疗是否有益的争议。对 80岁以上的老年人选用纳催离缓释剂■ ,本身就是对其降压疗效和安全性的认可。

    讨论

    刘力生教授 :吲达帕胺由法国施维雅药厂研制生产 ,商品名为纳催离■ ,它是利尿剂但又具有直接扩张血管的作用 ,其代谢副作用比双氢克尿噻等要少得多。利尿剂在高血压中应用最广泛 ,曾是一线的唯一用药 ,在过去的阶梯治疗中 ,利尿剂总在第 1阶梯或第 2阶梯中 ,尤其在使用血管扩张剂时 ,必须加用利尿剂来减少血容量。

    沈潞华教授 :美国指南推荐 ,一般无合并症时 ,首选ＡＣＥＩ和利尿剂。这对我们有很好的借鉴作用。但要结合中国国情。

    柯元南教授 :ＪＮＣ 7确实与以前有很大不同 ,利尿剂确实是很重要的一类降压药。高血压形成的病理生理 ,一是血容量过多 ,二是血管阻力过高。由此降压药分为两类 ,一类是减少心输出量 ,如利尿剂、β -阻滞剂 ,另一类是降低血管阻力 ,如ＡＣＥＩ、ＡＲＢ ,还有血管扩张剂 ,钙拮抗剂 ,这两类药搭配使用均有效。

    高润霖教授 :自从ＪＮＣ 7及欧洲高血压指南公布后 ,在相对平静的高血压治疗领域 ,就像两石激起两个浪花 ,大家都极为关注 ,褒贬不一。在临床应用中 ,许多高血压病人只有加利尿剂后 ,血压才明显下降。利尿剂与任何药配伍均增加疗效。

    经过今天的讨论 ,大家都比较明确了利尿剂在高血压治疗中占有非常重要的地位。ＪＮＣ7中ＡＣＥＩ适用于 6个强适应症 ,证据最多 ,其临床作用是毋庸置疑的。

    ＥＵＲＯＰＡ试验的特点及意义

    ＥＵＲＯＰＡ研究的阳性结果将在临床上产生长期而深远的影响

    ＥＵＲＯＰＡ是第一个专门针对无心力衰竭的稳定型冠心病患者的试验 ,其入选标准宽泛 ,只要是稳定型冠心病患者 ,无明显心衰症状 ,不论年龄、心血管危险因素 (血压 ,心血管事件史等 )都可入选 ,因此该试验的结果将适用于广泛的个体 :即培哚普利的适应征将从以前的高血压或心力衰竭 ,拓宽至所有的稳定性冠心病患者。

    ＥＵＲＯＰＡ的 5个亚组研究将探索冠心病的发病机制

    ＥＵＲＯＰＡ的 5个亚组研究是 :ＰＥＲ ＳＵＡＤＥ ,观察培哚普利在冠心病伴糖尿病人群(占 12%)中的作用 ,并检测此人群中糖尿病肾病的进展 ;ＰＥＲＳＰＥＣＴＩＶＥ ,评价培哚普利对冠状动脉粥样硬化的前瞻性作用 ;ＰＥＲＦＥＣＴ ,评价培哚普利对内皮功能的影响 ;ＰＥＲＴＩＮＥＮＴ ,评价与动脉粥样硬化相关的一些血浆和血清标识物的预测价值 ;ＰＥＲＧＥＮＥ ,观察ＥＵＲＯＰＡ研究人群的遗传学特征。

    ＥＵＲＯＰＡ将是ＡＣＥＩ预防心血管事件的具有里程碑意义的重要试验

    ＡＣＥＩ预防心血管事件的可能作用已在某些高危病人中得到显示 ,但ＥＵＲＯＰＡ是第一个评价ＡＣＥＩ在广泛的冠心病患者中具有二级预防作用的试验。

    2003年 8月维也纳的ＥＳＣ会议上将首次公布ＥＵＲＯＰＡ研究结果 ,这将对所有冠心病患者的治疗 (不论其危险程度或基础治疗 )产生重大影响。无论如何 ,ＥＵＲＯＰＡ的发现将扩展我们对ＡＣＥＩ(培哚普利 )的应用 ,并且可能对人类健康日益恶化这一趋势产生有益影响。