血管紧张素受体阻滞剂治疗高血压糖尿病及心肾血管并发症的特殊意义

    复旦大学华山医院肾脏病科林善锬

    全面认识高血压治疗

    高血压是危害人类健康的一种主要疾病 ,发生率高 ,易引起众多脏器 ,特别是心、脑血管及肾脏损害 ,且难以逆转。

    在既往几十年中 ,高血压的治疗有了突飞猛进的发展。这一方面是因为人们对高血压的控制已成为可能。另一方面是因为人们对高血压治疗的认识更加全面 ,包括理想的降压目标、合理的联合用药、靶器官损害的主要机制和保护方法等。肾素血管紧张素系统 (ＲＡＳ)阻滞剂的应用为最重要的进展之一 ,血管紧张素受体阻滞剂(ＡＲＢ)弥补了血管紧张素转换酶抑制剂(ＡＣＥＩ)的一些缺点。近年来众多临床循证医学验证又给上述理论提供了全面的依据。

    ＡＣＥＩ有良好的降压作用 ,但咳嗽副作用阻碍了它的广泛应用

    ＲＡＳ阻滞药物的发现是九十年代以来高血压治疗中最令人鼓舞的成就之一。其中Ａ ＣＥＩ类药物是本类药物中最早被应用的 ,其降压效果明显 ,每天服用一次即可保持全天降压。ＡＣＥＩ类药物降压作用的实现 ,除通过减少血管紧张素Ⅱ(ＡｎｇⅡ )的生成外 ,还可通过抑制缓激肽降解 ,促进缓激肽聚积并刺激血管内皮细胞的β＿2受体释放一氧化氮 (ＮＯ) ,但同时又使肺中Ｐ物质产生过多 ,导致咳嗽等不良反应出现 ,致使部分患者不能耐受而放弃长期应用。而ＲＡＳ阻滞剂的另一大类药中的ＡＲＢ则恰好避免了这一缺点。

    ＡＲＢ通过阻断ＡＴ1受体阻止了ＡｎｇⅡ的不良作用

    由ＡｎｇⅡ刺激ＡＴ1受体所引起的生物学效应 ,导致了高血压及众多靶器官受损。ＡＲＢ是阻断ＡｎｇⅡ与ＡＴ1受体相结合的药物 ,可避免导致高血压及众多靶器官受损的发生。更重要的是ＡＲＢ不影响缓激肽的作用 ,因此不引起咳嗽。同时 ,又由于ＡＲＢ阻断了ＡｎｇⅡ与血管紧张素受体的结合 ,解除了对肾素分泌的反馈性抑制作用 ,因此血中ＡｎｇⅡ水平明显提高。此时 ,由于ＡＴ1受体被ＡＲＢ所阻断 ,不会受到ＡｎｇⅡ的刺激 ,因此亦不可能导致高血压及众多靶器官受损。而ＡＲＢ并未阻断ＡｎｇⅡ与ＡＴ2受体的结合 ,所以ＡＴ2受体便受到过高的ＡｎｇⅡ的充分刺激 ,表现出血管扩张、对抗增生等与刺激ＡＴ1受体相反的结果。现在越来越多的试验结果证实 ,在心脏、血管病变等病理情况下 ,ＡＴ2受体表达可重新上调 ,因此ＡＴ2受体受到过高ＡｎｇⅡ的刺激。结果除进一步加强了降压作用外 ,还通过其抗增生作用 ,达到进一步纠正因高血压等诱发的心脏过度重塑等后果。ＡＲＢ通过阻断ＡＴ1受体全面阻止了ＡＮＧ的不良作用 ,同时通过刺激ＡＴ2受体达到更好的降压效果。

    ＲＡＳ阻断对靶器官损害具有特殊的保护作用

    在几乎各种大型临床试验中都突显出一个事实 :患有各种全身性疾病合并高血压的患者 ,为达到降压的靶目标要求 ,往往不只采用一种药物 ,同时还要长期应用 ,这就要求患者对这些药物有良好的顺应性 ,同时选用的药物不仅不会引起相关代谢障碍 ,最好还能纠正这些障碍 ,最终达到长期应用后能够减轻或逆转靶器官损害的目的。在上述各种要求中 ,ＲＡＳ阻断剂尤其是ＡＲＢ类药物有突出的优点 。一些大型临床试验证实 ,ＲＡＳ阻断对于减少心梗、卒中及其他心血管事件 ,延缓肾脏病进展 ,减少蛋白尿等都具有独特的优越作用。这是因为ＲＡＳ阻断除了有良好降压作用而达到对靶器官的保护外 ,还与它具有阻断ＲＡＳ以后的另外一些作用有关。ＲＡＳ阻断对靶器官的保护作用不仅是通过降压所致的证据 :( 1)ＮｎｇⅡ有非压力依赖性作用 ;( 2)全身许多器官都存在局部ＲＡＳ作用 ;( 3)具有ＲＡＳ的基因多态性表现的糖尿病等疾病患者的ＲＡＳ作用特别强 ;( 4)肾素转基因动物实验证明 ,单纯降压不能逆转心肾血管的病损。

    ＡＲＢ通过全面阻断ＲＡＳ非压力依赖性作用保护靶器官

    现已十分明确 ,ＡｎｇⅡ与ＡＴ1受体结合除可促进平滑肌细胞收缩、促进醛固酮分泌 ,从而引起血压升高外 ,还有非压力依赖性作用 ,包括 :促进致炎因子、化学趋化因子、促使凝血、抑制纤溶等。另一个重要发现是 ,局部ＲＡＳ的概念 ,也主要是由“非压力依赖”引导的结果 ,这些恰好又大部分是参与高血压糖尿病等导致心、脑、肾病理生理改变的重要机制。一些疾病例如 2型糖尿病 ,虽然全身ＲＡＳ总量不一定特别多 ,但局部 ,特别是肾脏局部ＲＡＳ的作用却特别强。3391

    还有一些具有基因多态性的疾病 ,例如一部分ＩｇＡ肾病或糖尿病 ,由ＡＣＥ转化出的ＡｎｇⅡ不仅效率提高 ,还局限在一些特殊组织 ,如血管和肾组织中。还有一些病人具有ＡＴ1受体的特殊基因多态性 ,使其结合力特别强。因此 ,不能认为降低了血压就必然解决了局部ＲＡＳ过高的问题。而从这个意义上说 ,干预ＲＡＳ也不单是起了降压作用 ,显然还有类似针对病因治疗的作用。

    近来还发现 ,除上述已知的组织外 ,其他一些组织中也有ＲＡＳ。例如脂肪组织中的ＲＡＳ可能与胰岛素耐受、与高凝血症明显相关。在肾素 -血管紧张素元双基因转染的小鼠模型中观察到 ,尽管用传统抗高血压治疗可使其血压正常 ,但其心、肾病变却毫无好转 ;而用阻断肾素的药物 ,则病变明显减轻。

    上述事实雄辩地说明 ,那种“不管用什么药只要能治高血压就能解决一切问题”的认识显然是不全面的。

    ＡＲＢ的特殊优势为 :( 1)无引起咳嗽的副作用 ;( 2)可全面阻断ＲＡＳ ;( 3)对肾功能的影响相对较小 ;( 4)对血钾的影响相对较小 ;( 5)患者肾功能改变时不必减量。

    ＡＲＢ与ＡＣＥＩ的其他区别

    如前所述 ,通过ＡＣＥＩ阻断ＲＡＳ可产生许多有益作用 ,但也存在下列问题 :( 1)有引起咳嗽的副作用 ;( 2)除由ＡＣＥ途径转来的ＡｎｇⅡ外 ,还可不经过ＡＣＥ而直接将肾素或血管紧张素转换成ＡｎｇⅡ。即非ＡＣＥ通路 ,参与通过这种途径而转换的酶包括糜酶、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ等 ,它们在一些组织 ,特别是心肌中 (的作用 )特别突出。因此单用ＡＣＥＩ可能并不能完全阻断ＲＡＳ ,这就是实验中所观察到的 :长期应用Ａ ＣＥＩ后 ,血中ＡｎｇⅡ水平不断上升的原因。近来已经明确 ,ＲＡＳ参与了动脉粥样硬化的形成。在这种病变的标本上观察到 :参与粥样硬化和动脉瘤的ＡｎｇⅡ ,绝大多数是由非ＡＣＥ途径生成的。因此从理论上推测 ,可能单用Ａ ＣＥＩ对阻断动脉粥样硬化可能不够理想。 ( 3)部分肾脏功能损害患者应用ＡＣＥＩ后 ,可以使肾小球滤过率 (ＧＦＲ)暂时下降而出现肌酐上升 ,参与该作用的机制至少有二 ,一是由于全身血压下降 ,导致滤过率的暂时下降 ,二是由于ＡＣＥＩ类药物选择性引起出球小动脉舒张 ,从而造成滤过压降低。目前已经明确 ,这种舒张作用不完全是因为ＡｎｇⅡ生成减少从而对该处ＡｎｇⅡ受体刺激降低所致 ,更重要的是由于Ａ ＣＥＩ的作用所产生的缓激肽刺激该处β＿2受体所致 ,而ＡＲＢ无该副作用。所以对于有肾功能损害或应用ＡＣＥＩ有较高风险的病人 ,如果合并心衰 ,则应用ＡＲＢ相对比ＡＣＥＩ更为安全。( 4)与ＡＲＢ相比 ,应用ＡＣＥＩ后血钾上升略较明显 ,在少尿患者出现血钾偏高时 ,ＡＲＢ相对更安全。 ( 5)因为ＡＣＥＩ多由肾脏排出 ,当肾功能减退时可能会造成ＡＣＥＩ蓄积。而由于ＡＲＢ并不是主要从肾脏排出 ,故除特殊情况外 ,一般不必调整用药。

    氯沙坦延缓 2型糖尿病肾病进展减少蛋白尿

    ＡＲＢ临床应用已渐普遍 ,它的特殊优点也越来越被临床工作所证实。近来开展的例如ＲＥＮＡＡＬ或ＬＩＦＥ试验更验证了它的优点。ＲＥＮＡＡＬ试验为ＡＲＳ的临床应用提供了循证医学的强力证据。在ＲＥＮＡＡＬ试验中 ,共对1513例 2型糖尿病病人分组 (氯沙坦和常规降压组 )观察 3～ 4年。结果显示 ,氯沙坦组到达首要终点(血清肌酐浓度加倍发生率 ) 和终末期肾病的发生率明显少于常规降压组 ,血尿程度明显下降 ( 35% ) ,同时患者对氯沙坦的耐受性普遍良好。ＬＩＦＥ试验证明 ,应用氯沙坦后卒中以及 2型糖尿病的新发生率明显降低。这些试验都从临床实践中证实了ＡＲＢ的特殊优点 ,相信随着临床试验的更进一步开展 ,ＡＲＢ的其他一些特殊优点也必将会渐步显现出来。