发热、皮疹、肝功能异常

    病历摘要

    患者女性 , 56岁 ,因“乏力、发热 6周 ,皮疹4周”于 2002年 4月 1日入院。

    患者 2002年 2月下旬无诱因感乏力、低热 ,自服“感冒药”及ＡＰＣ体温能降至正常。 3月 3日突发大腿内侧及臀部多发散在针尖大小的紫红色皮疹 ,皮疹高于皮面 ,伴瘙痒。 2天后再次发热 ,体温 38. 5℃ ,伴多发外周关节疼痛 ,无关节红肿、肌痛。外院检查 :血白细胞(ＷＢＣ)18× 109 /Ｌ ,中性 (ＧＲ %)9 1. 4%,血沉(ＥＳＲ)48ｍｍ/1小时末 ,Ｃ反应蛋白 (ＣＲＰ)48ｍｇ/ｄｌ(正常值 0～ 0. 25ｍｇ/ｄｌ)。考虑皮疹为药物所致 ,遂停用ＡＰＣ ,予氧哌嗪青霉素、洛美沙星及阿奇霉素 ,同时予地塞米松 5ｍｇ /ｄ静点。患者关节痛明显减轻 ,但发热仍持续 37. 5～ 39 . 0℃ ,早晨及午后加重。用激素后第 3天出现颈部及前胸连片充血性斑疹 ,遂停药。 3月 1 4日予泼尼松 60ｍｇ /ｄ ,因减量中体温上升 , 3月 24日予氢化考的松 200ｍｇ/ｄ两天 ,体温达 39 . 4℃ ,并再次出现皮疹 ,性状同前 (见图1),为进一步诊治收入院。发病以来明显乏力、食欲下降。无口腔溃疡、光过敏、脱发、口眼干及雷诺现象。大便正常 ,尿呈红茶色。近 40天体重下降 6ｋｇ。

    既往史 :无明确药物过敏史。

    入院查体 :Ｔ 37. 2℃ ,Ｐ 84/ｍｉｎ
,Ｒ 18/ｍｉｎ ,ＢＰ 125/80ｍｍＨｇ。全身浅表淋巴结未及肿大。皮肤、巩膜轻度黄染 ,咽后壁充血明显 ,双侧扁桃体Ｉ°大。心肺 (- )。腹平软 ,肝脾肋下未及 ,右脐旁压痛明显 ,无反跳痛 ,移动性浊音 (- ),肝肾区无叩痛。各关节无红肿压痛。入院后检查结果 :血ＷＢＣ 4. 76× 109 /Ｌ ,血色素 (Ｈｂ)109 ｇ/Ｌ ,血小板 (Ｐｌｔ)134× 109 /Ｌ ;尿沉渣中ＷＢＣ 20～ 25/ＨＰ(0～ 3/ＨＰ),细菌大量 ,尿培养 2次大肠杆菌 >105/ｍｌ, 24小时尿蛋白定量 0. 27ｇ～ 0. 9 6ｇ(正常值 <0. 15ｇ);肝功 :谷丙转氨酶 (ＡＬＴ)1065Ｕ/Ｌ ,谷草转氨酶 (ＡＳＴ)1086Ｕ/Ｌ ,γ -谷氨酰氨转肽酶(ＧＧＴ)405Ｕ/Ｌ(正常值 10～ 50Ｕ /Ｌ),白蛋白(ＡＬＢ)2. 4ｇ/ｄｌ(3. 5～ 5. 1ｇ/ｄｌ),直接胆红素(ＤＢＩＬ)5. 42ｍｇ/ｄｌ,总胆红素 (ＴＢＩＬ)6. 67ｍｇ/ｄｌ(0. 3～ 1. 3ｍｇ/ｄｌ),肝功能变化见图 1。肾功正常。ＥＳＲ 40ｍｍ/1小时末 ,ＣＲＰ 6. 28ｍｇ/ｄｌ;乙肝表面抗体 (+ )、甲、丙、戊肝抗体阴性 ,ＨＩＶ抗体 (- ),巨细胞病毒 (ＣＭＶ )ｐｐ65(- ),弓形虫、单纯疱疹病毒、风疹病毒、ＥＢ病毒及巨细胞病毒的抗体均 (- );结核菌素试验(- ),抗结核抗体 (- );肥达 -外斐反应 (- );血培养 (- );抗链Ｏ 25ｕ/ｍｌ ,狼疮抗凝物(- ),抗人球蛋白、酸溶血和蔗糖水溶血试验均阴性。蛋白电泳 :γ球蛋白 37. 4%～ 22%(10.6%～ 23. 5%),免疫球蛋白 (Ｉｇ)Ｇ 18. 3ｇ/Ｌ(7～ 17ｇ/Ｌ),ＩｇＡ 3. 37ｇ/Ｌ(0. 7～ 3. 8ｇ/Ｌ),ＩｇＭ3. 31ｇ/Ｌ(0. 6～ 2. 5ｇ/Ｌ);补体正常。抗核抗体 (ＡＮＡ)、ｄｓＤＮＡ、抗可溶性核抗体 (ＥＮＡ)、类风湿因子 (ＲＦ)、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ＡＮＣＡ)均阴性 ;肺癌筛选 :组织型纤溶酶原激活物 (ＴＰＡ)20. 4ｎｇ/ｍｌ (正常值 <1. 0ｎｇ/ｍｌ);细胞角质蛋白 211:26. 56ｎｇ/ｍｌ (正常值 <3. 5);ＣＡ系列 :癌胚抗原 (ＣＥＡ)4. 3ｎｇ/ｍｌ(正常值 <5ｎｇ/ｍｌ),糖抗原ＣＡ50>140ｕ/ｍｌ(正常值 <20ｕ/ｍｌ),ＣＡ19 9 >240ｕ/ｍｌ(正常值 <37ｕ/ｍｌ),ＣＡ2 4 2 8ｕ/ｍｌ(正常值 <17ｕ/ｍｌ);甲胎蛋白 (ＡＦＰ)8. 41～ 371. 3ｎｇ/ｍｌ(正常值 <25ｎｇ/ｍｌ);骨髓穿刺和骨髓活检正常。胸腹ＣＴ结果见讨论。骨γ像 :双肘关节及右腕关节放射性摄取增高 ,考虑炎性变。

    诊治经过 :入院后患者体温正常 ,予谷胱甘肽 (泰特 )、茵栀黄等保肝治疗中肝损害加重 , 4月 5日加用琥珀酸氢考 150ｍｇ/ｄ , 4月 7日患者再次出现皮疹 , 4月 8日改用甲基泼尼松龙及克敏嗪 ,当日皮疹增多并发热 ,停用上述两药 ,继续抗过敏治疗。皮疹渐消退 ,但黄疸渐加重 ,ＴＢｉｌ最高达 20. 5ｍｇ/ｄｌ。 4月 11日血三系明显减低 ,肝功明显恶化 ,凝血功能 (ＰＴ +Ａ)延长。骨穿见异常细胞 10. 5%,疑似淋巴瘤细胞 ,考虑不除外血液系统恶性肿瘤。为缓解肝损害 ,予地塞米松 10ｍｇ/ｄ ,并用长春新碱 2ｍｇ,同时输注新鲜冻血浆。患者肝功逐渐改善 ,黄疸减退 (4月 18日ＴＢｉｌ下降至 10. 9ｍｇ/ｄｌ),凝血功能恢复。患者Ｐｌｔ进一步下降至 9× 1 09 /Ｌ ,ＷＢＣ 1. 1× 109 /Ｌ ,加用静脉丙种球蛋白 (ＩＶＩｇ)20ｇ 3天 ,血小板渐恢复。 4月 22日患者黄疸加重 (见图 1)。

    目前诊断 :发热、黄疸原因待查恶性肿瘤 ?

    药物性肝损害 ?

    病例讨论

    郑文洁医师 (免疫科 ):患者中年女性 ,病程2个月。发热、皮疹、一过性关节痛、肝损害、全血细胞减少 ,存在多系统损害 ,故诊断上考虑感染、免疫、肿瘤几方面 :

    一、结缔组织病 : 1、弥漫性结缔组织病 :其中系统性红斑狼疮和干燥综合征常引起肝脏损害 ,但是患者的自身抗体均阴性 ,不支持。 2、自身免疫性肝病 :多为慢性迁延性病程 ,而本患者临床表现为急性进行性肝损害 ,多种自身抗体阴性 ,亦无特异性影像学改变 ,故不支持。 3、成人Ｓｔｉｌｌ病 :病程短 ,年龄偏大 ,皮疹不典型 ,无血ＷＢＣ增高 ,最重要的是Ｓｔｉｌｌ病的诊断需除外恶性肿瘤等疾病。

    二、感染 : 1、病毒感染 :肝炎病毒或嗜肝病毒 (ＥＢ、ＣＭＶ)可引起黄疸 ,但病毒感染多为自限性 ,该患者在出现发热 6周后 ,体温降至正常时 ,出现肝损害 ,无法用病毒感染解释。 2、肝结核 :结核中毒症状不明显 ,未发现其他器官结核灶 ,ＰＰＤ和血清抗结核抗体均阴性 ,故结核的诊断证据不足。

    三、药物性肝损害 :患者在外院用过多种抗生素、解热镇痛药及中药 ,病程中反复出现皮疹 ,出现皮疹后 ,肝损害加重 ,故考虑药物性肝损害。但是用地塞米松后肝酶和胆红素下降明显 ,之后再次迅速上升 ,似乎不能用药物性肝损害解释。而且患者既往无高敏状态 ,皮疹是否为原发病引起 ?

    四、恶性肿瘤 :患者病情进展较快 ,多项肿瘤标记物明显升高。肝胆系统恶性肿瘤和血液系统肿瘤尚需除外。5014

    李小光医师 (放射科 ):气管前方有一直径1ｃｍ淋巴结 ,正常人或炎症亦可有此表现。右肺尖斑点索条影为陈旧性结核。肝脾肿大 ,肝内胆管无扩张 ,未见肿大淋巴结。核磁共振胰胆管成像 (ＭＲＣＰ)示胆总管、胰管、胆囊未见异常 ,肝内胆管显示不清 ,但各主要分支存在 ,走行略僵直 ,需除外原发性硬化性胆管炎 (ＰＳＣ)。刘正印医师 (感染科 ): 1、患者除发热外 ,皮疹贯穿于整个病程 ,而且皮疹的发生总是伴随用药 ,肝功能的损害逐渐加重 ,诊断上首先考虑药物所致。这种药物所致的肝损害尤其淤胆的改善是非常缓慢的 ,甚至在治疗的过程当中可以有所反复。药物在血液系统的表现可为血小板减少、粒细胞减少、再障 ,该患者骨髓像的改变可能是药物引起的骨髓反应。 2、淋巴瘤 ,患者入院后病情加重的情况下 (肝功能损害严重、血象的改变等 )体温多在正常范围内 ,不利于对肿瘤的诊断。 3、结核诊断依据不足 ,但需除外无反应性结核病。 (无反应性结核病是一种严重的网状内皮系统结核病 ,亦称结核性败血症。肝、脾、淋巴结或骨髓以及肺、肾等呈干酪性坏死 ,其中有大量成簇结核菌 ,而缺乏类上皮细胞和巨细胞反应 ,渗出性反应也极轻微。见于极度免疫抑制的患者。)综合考虑药物反应可能性大 ,不能除外存在其他基础病。

    焦力医师 (血液科 ):病程中出现白细胞、血小板减少 ,骨髓中疑似淋巴瘤细胞 10%,应考虑淋巴瘤诊断。但是患者浅表淋巴结不大 ,纵隔内有一个淋巴结稍大 ,而原发于肝脏的淋巴瘤只占 1%,骨髓相表现不典型 ,Ｔ、Ｂ细胞基因重排均阴性 ,并且如果骨髓中出现淋巴瘤细胞则提示淋巴瘤已达ＩＶ期 ,对目前治疗反应不应如此之好 ,这些均不支持淋巴瘤的诊断。血管免疫母细胞淋巴结病虽可表现为反复皮疹、发热 ,但常伴有全身淋巴结肿大及自身免疫性溶血性贫血、多克隆Ｉｇ增高 ,淋巴结活检有特征性改变 ,此例不像。考虑药物反应可能性大。徐彤医师 (消化科 ):该患者黄疸以淤胆为主伴有肝细胞损伤。患者在院外使用多种药物并未出现黄疸 ,而入院后黄疸明显加重 ,治疗中始终使用激素对黄疸控制无效 ,其病因可能为 :一、肝细胞坏死 +毛细胆管炎 /淤胆性肝损害 : 1、鉴于目前各肝炎病毒及嗜肝病毒指标均阴性 ,病毒性肝炎可能性不大。 2、药物性肝损害 :患者在院外使用多种药物并未出现黄疸 ,而入院后黄疸明显加重 ,治疗中激素对黄疸控制始终无效 ,至少药物反应不能解释疾病全貌。二、弥漫性胆管病变合并肝细胞损伤 : 1、硬化性胆管炎 :易合并感染引起黄疸和发热 ,无典型的自身抗体 ,胆管造影可发现肝内外胆管呈念珠样、树枝样改变 ,若病变只累及小胆管则需肝活检才能明确诊断。 2、弥漫性胆管癌 :罕见 ,漏、误诊率均高。本例各肿瘤指标增高 ,应高度警惕该病。 3、胆汁性肝硬化 :患者自身抗体均阴性 ,不支持该诊断。4、肝门区肝管病变 :患者影像学检查不支持肝外胆管病变 ,但肝管癌尤其是胆囊癌可在原发灶尚不明显时即发生肝内广泛转移 ,胆管浸润 ,影像学上甚至看不到局限性病灶。患者ＣＡ19 9、ＣＡ50升高而ＣＡ242不高 ,亦提示肝胆系肿瘤 ,故应格外提高警惕。

    三、系统性疾病的肝表现 :需除外重度感染 (尤其是结核 )、淋巴瘤和恶网。张力医师 (肿瘤科 ):大多数肿瘤标志物均属相关性标记物而非特异性标志物 ,一些良性疾病如炎症亦可引起肿瘤标志物升高 ,故单凭肿瘤标记物升高不能诊断肿瘤 ,尤其是患者有明确其他系统严重疾病时。

    刘晓红医师 (消化科 ):肝穿刺对该患者是最简单、明确、经济的诊断方法。患者无胆管扩张、肝淤血等禁忌证 ,应尽快行该检查。方秀才医师 (消化科 ):患者在病初即有胆管酶升高 ,药物与肝损关系不确定 ,所用药物均无明确致肝损伤作用 ,激素治疗无效 ,不支持药物性肝损害诊断。患者目前各症状均可用肝脏小胆管周围病变解释。病变性质考虑肿瘤浸润可能性大 ,炎症及淀粉样变从目前查体、化验检查和治疗反应上看均不支持 ,明确诊断需行肝穿刺。

    赵永强医师 (血液科 ):患者体温下降而黄疸持续 ,并逐渐加重 ,外周血及骨髓呈反应性 ,应重点除外有无病毒感染。也许该病毒目前尚检测不到 ,既往曾见过类似症状病人经检查为病毒感染。另外该患者骨髓细胞学表现比一般反应性骨髓相偏恶性 ,即使病程中有一过性好转 ,亦不能除外淋巴瘤的可能性。

    李太生医师 (感染科 ):患者目前一般情况好 ,发热停止 ,血项基本恢复正常 ,无法用肿瘤解释。白细胞波动大 ,如能除外化验误差 ,则可用病毒感染解释 ,某些病毒目前尚不能检测。朱铁山医师 (皮肤科 ):药物疹以多形性红斑及风团常见 ,停用过敏药物后很少复发 ,且激素过敏而引起药物疹罕见 ,结合病史中描述 ,该患者的皮疹不是药物疹。

    唐福林医师 (免疫科 ):该患者皮疹、黄疸不是超敏反应 : 1、超敏反应为一种全身性反应 ,而不只局限于皮肤、肝脏、骨髓。 2、如为超敏反应 ,同一过敏源反复刺激会产生很重的回忆反应 ,可致剥脱性皮炎 ,本例不似。 3、患者肝损加重后再次使用激素并无超敏反应发生。自身免疫病可基本除外。

    沈悌医师 (血液科 ):患者曾行骨髓细胞Ｔ、Ｂ基因重排检查为阴性 ,即无单克隆增生。但该检查骨髓的阳性率只有 60%,故阳性支持淋巴瘤诊断 ,阴性不能排除诊断。

    进一步诊断建议 : 1、复查肿瘤标志物 ,如滴度过高应稀释定量以便动态观察。 2、肝穿刺。郭丽娜医师 (病理科 ): 4月 25日肝穿病理所见部分肝细胞胞浆疏松 ,肝索拥挤 ,可见点状及灶性坏死 ,小胆管及部分肝细胞胆汁淤积 ,汇管区有少量淋巴样细胞浸润 (见图 2)。

    点评 :患者病程 6周 ,肝损害开始为肝细胞或毛细胆管炎性改变 ,后为淤胆性改变 ,伴发热、皮疹 ,一度ＷＢＣ和Ｐｌｔ严重下降 ,目前趋于好转。鉴别诊断内容较多 ,各专科发言精彩。至 5月 11日 ,患者总胆红素降至 5ｍｇ/ｄｌ,血象恢复正常 ,病人的一般情况好转 ,肿瘤标志物亦降至正常。从目前情况看结合病理结果 ,病毒性肝炎的可能性大。