发热、皮下多发痛性结节

    病历摘要

    患者女 , 21岁。因结节性红斑、发热 2年入院。

    患者 2年来无明显诱因反复出现持续发热、体温 39℃左右 ,伴躯干部多发红色皮疹、皮下痛性结节 (直径 3～ 10ｍｍ),无畏寒、寒战、咳嗽、腹痛等伴随症状。曾予多种抗生素治疗无效 ,于外院 2次行皮下结节活检 ,病理提示“非化脓性脂膜炎” ;予糖皮质激素 (地塞米松最大剂量 10ｍｇ/ｄ)及环磷酰胺 (具体不详 )治疗后体温恢复正常 ,皮下结节逐渐消退。但在激素减量过程中 ,病人病情多次反复 ,并出现双膝、双踝、双腕关节游走性疼痛 ,双上肢肌肉疼痛、乏力 ;病人无口腔溃疡、口眼干燥、光过敏及雷诺现象。既往体健 ,无类似家族史。

    入院查体Ｔ 36. 6℃ ,ＢＰ 105/60ｍｍＨｇ ,皮肤、巩膜无黄染 ;腹部、臀部及四肢可见红色充血性皮疹及色素沉着斑 ;腹部及四肢可触及皮下硬结 ,直径 10～ 20ｍｍ ,有触痛 ;无全身浅表淋巴结肿大 ;双肺呼吸音清 ,心界不大 ,心率 80次 /ｍｉｎ、律齐 ;腹平软 ,肝脾肋下未及 ;关节无肿痛和畸形。实验室检查血常规 :白细胞 1. 5× 109 /Ｌ ,中性粒细胞 58%,血红蛋白 114ｇ/Ｌ ,血小板 145×109 /Ｌ ;尿常规 :蛋白 (+ );尿蛋白定量 0. 43ｇ/24ｈ ;大便隐血 (- )。肝肾功能 :丙氨酸转氨酶(ＡＬＴ)89Ｕ /Ｌ ,天冬氨酸转氨酶 (ＡＳＴ)9 9Ｕ/Ｌ ,乳酸脱氢酶 (ＬＤＨ)787Ｕ/Ｌ ,总胆红素 (ＴＢＩＬ)0. 6ｍｇ/ｄｌ,血清肌酐 (Ｃｒ)0. 6ｍｇ/ｄｌ,尿素氮 (ＢＵＮ)13ｍｇ/ｄｌ;凝血酶原时间 (ＰＴ)12. 6ｓ ,激活的部分凝血活酶时间 (ＡＰＴＴ)26. 5ｓ ;血沉 12ｍｍ /1ｈ ,抗结核抗体 (- );风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、ＥＢ病毒抗体均阴性 ;Ｃ反应蛋白 (ＣＲＰ)9 . 84ｍｇ/Ｌ ,血清铁蛋白 1888ｍｇ/ｄｌ,总补体 (ＣＨ50)58. 6Ｕ /ｍｌ ,抗核抗体 (ＡＮＡ)、抗双链ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)、抗可提取核抗原 (ＥＮＡ)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ＡＮＣＡ)、抗心磷脂抗体 (ＡＣＬ)均阴性 ;甲胎蛋白、ＣＡ125、癌胚抗原、ＣＡ50、ＣＡ19 9、ＣＡ242基本正常 ;胸部、腹部及盆腔ＣＴ示 :肝脾大 ,纵隔、腹膜后未见肿大淋巴结。上消化道造影 (- ),超声心动图正常 ,未见心包积液。

    分析与讨论

    本例为一年轻女性 ,慢性病程 2年余 ,以反复发热、皮下结节为主要表现 ,予糖皮质激素治疗有效、但减量病情复发。仔细检查发现患者有系统性损害 ,包括肝酶谱升高及白细胞减少 ;但结缔组织病的相关抗体并无阳性提示。结合其为年轻患者 ,尤其是ＬＤＨ升高明显 ,应首先考虑淋巴瘤的可能。需进一步行皮下结节、骨髓病理学检查。

    骨髓涂片示 :组织细胞易见 ,并有吞噬血小板现象 ;骨髓活检病理未见明显异常 ;下肢皮肤、皮下结节活检病理示 :皮下脂肪小叶内有较多组织细胞、淋巴样细胞浸润 ,围绕在脂肪细胞周围 ,组织细胞有明显吞噬现象、内含细胞碎片 ,呈典型“豆袋细胞”形态 ,免疫组化ＣＤ45ＲＯ(+ + )、ＣＤ20(- )、ＣＤ68(+ + + )。

    诊断 :组织细胞吞噬性脂膜炎 (ＣＨＰ)

    依据皮下结节和骨髓病理学检查 ,诊断为ＣＨＰ。那么 ,ＣＨＰ是否能解释本例的临床全貌呢 ?复习文献 ,ＣＨＰ最早由Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ于 19 80年报告 ,指形态学良性的组织细胞浸润脂肪组织 ,并吞噬白细胞、红细胞和血小板的一类炎性疾病。本病可有多器官受累 ,表现为反复发热、浆膜炎、肝脾肿大等 ,与复发性结节性非化脓性脂膜炎 (Ｗｅｂｅｒ -Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ综合征 )的临床表现类似。Ｍａｓａｙｕｋｉ

    等在 19 9 9年通过对 37例ＣＨＰ临床资料的分析 ,总结了其临床病理特点。

    1、病因学最初认为ＣＨＰ是一种病因不明的自发性脂膜炎。而近年多数学者认为ＣＨＰ的发生与各种微生物感染有关 ,包括病毒、细菌、真菌乃至寄生虫感染。Ａｌｅｇｒｅ和Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ发现ＣＨＰ的皮下损害中有大量良性Ｔ淋巴细胞 ,故认为ＣＨＰ可能是以Ｔ淋巴细胞增生为基础的反应性疾病或本身就是一种Ｔ淋巴细胞疾病。而Ｐｅｔｅｒｓ和Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ报告了 1例ＣＨＰ患者最终进展为Ｂ细胞淋巴瘤 ,因而认为ＣＨＰ是一种副肿瘤综合征或肿瘤的早期表现。Ｍａｒｚａｎｏ则比较了 4例ＣＨＰ和 3例皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤 (ＳＰＴＬ)的免疫组化、分子生物学特点 ,同样认为ＣＨＰ是进展为ＳＰＴＬ的前期阶段。3115

    2、临床表现ＣＨＰ临床上以慢性、复发性可伴触痛的皮下结节为特点 ,主要分布于肢端 ,也可见于面、颈、躯干等处。全身表现包括反复高热 ,肝脾大 (62. 1%),淋巴结肿大 ,全血细胞减少 ,肝酶升高 ,凝血功能异常 ,乃至出现弥漫性血管内溶血 (ＤＩＣ),死亡率较高。少数病例可有黏膜溃疡及浆膜腔积液。病情进展迅速往往提示潜在恶性疾病的可能 ,尤其应首先与ＳＰＴＬ鉴别。

    3、病理学ＣＨＰ的诊断及与恶性疾病的鉴别 (尤其是ＳＰＴＬ)均依赖于病理。因此诊断上需要反复行皮下结节活检 ,并由经验丰富的病理科医师仔细检查。ＣＨＰ受累脏器都可有组织细胞吞噬的特点 ,包括脂肪组织、骨髓、淋巴结及肝脾等。光镜下表现为小叶脂膜炎和灶性脂肪坏死 ,病灶内除分化良好的淋巴细胞浸润外 ,可见组织细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板及核碎片等成分 ,形成特征性的“豆袋状”细胞。免疫组织化学检查显示浸润细胞来源为Ｔ淋巴细胞 ,且组织细胞的标记抗原ＣＤ68阳性。

    本例的临床特点与文献报道基本相符 ,且病程已 2年余 ,因而恶性肿瘤的可能性不大 ,病理学检查未见异形淋巴细胞 ,亦不支持ＳＰＴＬ的诊断。同时本例自身免疫病相关抗体指标阴性 ,筛除了该病的可能 ,也除外了继发于结缔组织病的脂膜炎的可能。

    4、治疗和预后改善ＣＨＰ预后的治疗策略仍是临床上的难题。对发病机制的研究显示 ,组织细胞的吞噬功能是由增生的Ｔ淋巴细胞释放的细胞因子所激活 ,所以针对淋巴瘤采用积极联合化疗方案是必要的 ,以达到有效抑制Ｔ细胞增生的目的。Ｍａｓａｙｕｋｉ总结了 37例ＣＨＰ病死率为 43.2%(16/37例 ),但 19 89年前ＣＨＰ病死率 (12/20例 , 60. 0%)明显高于 19 9 0年后的病死率 (4/17例 , 23. 5%)。而如此的差异与不同的治疗方案直接相关。在 19 89年之前 ,ＣＨＰ的治疗方案为单独应用糖皮质激素或与环磷酰胺合用 ;而在 19 9 0年之后 ,采用ＣＨＯＰ方案 (环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、泼尼松龙 ),或包括环孢素Ａ的联合化疗方案逐步成为ＣＨＰ的治疗首选。 6例采用ＣＨＯＰ方案治疗的ＣＨＰ患者仅有 1例死亡 ,而采用环孢素Ａ联合化疗的 8例患者亦仅有 1例死亡。这些结果充分证实了ＣＨＰ的治疗应针对Ｔ淋巴细胞增加化疗强度。所以我们决定对这例病人采用ＣＶＰ化疗方案。

    患者入院后 ,接受泼尼松 40ｍｇ/ｄ及非类固醇类抗炎药 (ＮＳＡＩＤ)对症退热治疗后 ,体温基本正常 ,但皮下结节未消退。遂给予ＣＶＰ方案 (环磷酰胺 600ｍｇｄ1,长春新碱 2ｍｇｄ1,泼尼松 40ｍｇ/ｄ)化疗 ,患者体温正常、皮下结节逐渐消退。目前对该患者定期随访 ,继续联合化疗 ,患者病情一直稳定。

    点评

    本文报告了 1例临床少见的ＣＨＰ。虽然ＣＨＰ是Ｗｅｂｅｒ-Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ综合征的一个亚型 ,但有其独特的临床表现 ,包括发热、皮下结节、肝损害及粒细胞减少等。进一步行皮肤、骨髓病理检查对ＣＨＰ的诊断意义重大。ＣＨＰ的治疗方案提倡用联合化疗 ,同时需要严密随访 ,警惕其发展为恶性疾病 ,特别是ＳＰＴＬ的可能。