发热、咯血伴血尿

    病历摘要

    患儿男 , 12岁。因反复发热伴鼻塞 1月余 ,咳嗽 19天 ,咯血 7天 ,于 2002年 10月 5日入院。患儿于 1个月前因受凉后出现鼻塞、流涕、咽痛和发热 ,体温 38℃～ 39℃ ,为间断性 ,多出现于午后及夜间 ,伴鼻塞、流涕、头痛。曾在当地医院诊断为“化脓性扁桃体炎”、“急性副鼻窦炎” ,给予青霉素、甲硝唑、磷霉素、红霉素、地塞米松、泼尼松治疗 9天 ,体温降至正常。患儿入院前 19天又出现发热 ,伴咳嗽 ,为阵发性干咳 ,有痰 ,痰中带血。尿常规正常。门诊以“发热待查”收入院。患儿孕 1产 1 ,足月顺产 ,既往体健 ,体格及智力发育正常 ,预防接种按时进行。

    入院查体 :Ｔ 38. 3℃ ,呼吸 34次 /分 ,血压正常 ,神志清 ,双球结膜明显充血 ,双睑结膜苍白 ,吸氧下口周微青 ,未见鼻扇及三凹征 ,口唇红 ,杨梅舌 ,双肺呼吸音稍粗 ,未闻及干湿性罗音 ,心率 130次 /分 ,律齐 ,未闻及杂音 ,肝肋下 1ｃｍ ,质软 ,剑下未及 ,脾脏未及 ,双下肢不肿 ,无杵状指 (趾 ),甲床较苍白 ,神经系统未见异常。

    辅助检查 :血常规 :ＲＢＣ 4. 78× 1012/Ｌ ,Ｈｂ 74ｇ/Ｌ ,ＷＢＣ 12. 3× 109 /Ｌ ,Ｎ 85. 1%,Ｌ 13. 9 %,ＰＬＴ 9 0. 5× 109 /Ｌ。血沉 >140ｍｍ/ｈ ,Ｃ反应蛋白 245ｍｇ/Ｌ ,心脏彩超 :冠状静脉窦扩张 ,左右冠状动脉内径轻度增宽。腹部Ｂ超 :肠管节段性病变 ,双肾偏大。鼻窦ＣＴ :副鼻窦炎。尿常规 :潜血(+ + + ),蛋白 (+ )。肝功 :ＡＬＴ 143. 8ＩＵ/ＬＡＳＴ 42. 7ＩＵ /Ｌ。肾功 :尿素氮 (ＢＵＮ)34. 0ｍｍｏｌ/Ｌ ,血肌酐 (Ｓｃｒ)43ｍｍｏｌ/Ｌ ,心肌酶 :乳酸脱氢酶 (ＬＤＨ )235ＩＵ /Ｌ ,磷酸肌酸激酶 128Ｕ/Ｌ ,肌酸激酶同功酶ＭＢ 5ＩＵ/Ｌ。自身抗体 (- ),抗肾小球基底膜抗体 (- ),抗狼疮凝集物 (+ + + ),抗心磷脂抗体 (+ ),痰涂片 :未见含铁血黄素细胞。胸片 :双肺内可见广泛浸润影 ,以双肺中外带为著 ,双肺内带纹理粗多。 4天后复查胸片 :双肺中外带可见大片实变影 ,双肺内可见透光肺组织影 ,其内可见点泡样透亮影 ,上纵隔透光度增高 ,颈部软组织可见透亮影。印象 :肺内病变较前略有进展 ,纵隔积气 ,间质积气。胸部ＣＴ :右肺实质性浸润 ,左肺外带影及广泛小结节。

    病例讨论

    陈植医师 (内科 )该病例特点为男性患儿 , 12岁 ,反复发热伴鼻塞 1个月 ,咳嗽 19天 ,咯血 7天。结膜充血 ,口唇红 ,杨梅舌 ,多种抗生素治疗无效。临床表现为发热、乏力 ;有鼻炎、鼻窦炎 ;呼吸困难、咯血 ;镜下血尿、蛋白尿 ,但肾功能正常 ;肝脏损害 ;消化道出血 ;心脏损害 ,左右冠状动脉内径轻度增宽。化验检查提示中度贫血 ,血沉及Ｃ反应蛋白明显升高 ,胸片及肺部ＣＴ示肺出血和纵隔、皮下气肿。

    根据上述特点 ,应考虑以下疾病 :

    ① .Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ病 :本病多见于青少年 ,病因不清 ,系肺泡和肾小球基底膜的免疫损害所致疾病。② .系统性红斑狼疮 :本病好发于女性 ,儿童期多见。为自身免疫性疾病 ,有多脏器受累 ,以皮肤和肾损害最常见。③ .结节性多动脉炎 :本病约有 30%的患者呈肺、肾脏同时受累 ,常伴关节痛、发热、皮疹、皮下沿动脉走行可触及小结节。④ .川崎病 :本病是一种病因未明的血管炎综合征 ,幼儿高发。临床上表现为急性发热 ,皮肤黏膜病损和淋巴结肿大 ,少数病人可有多器官系统损害。⑤ .Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿 ,本病是罕见的坏死性血管炎 ,临床表现为上呼吸道、肺和肾损害为主的三联征 ,抗中性粒细胞胞浆抗体 (ＡＮＣＡ)阳性为其特异的血清学表现。ｃ -ＡＮＣＡ在诊断活动期Ｗｅ ｇｅｎｅｒ肉芽肿时 ,其敏感性可达到 81%～ 9 0%,其特异性可高达 9 0%,而对于非活动期或缓解期 ,则敏感性较低或阴性。本患儿有反复上呼吸道症状、肺出血、肾损害和多器官系统受累表现 ,应进一步查血ＡＮＣＡ以协助诊断。

    入院后第 4天ＡＮＣＡ回报 :ｃ-ＡＮＣＡ阳性 (荧光图形见图 )。根据其临床表现及ｃ -ＡＮＣＡ结果 ,即确诊为Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿。给予甲泼尼龙冲击治疗 ,剂量为 20ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,共 3天。继予环磷酰胺 2ｍｇ/ｋｇ/ｄ口服 , 1周后患儿体温降至正常 ,一般情况好转 ,肾脏病变未进展 ,但是肺部病变吸收不明显 ,遂给予第二轮甲泼尼龙冲击 ,剂量为 25ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,共 3天 ,继以泼尼松 60ｍｇ/ｄ口服。因患儿存在高凝状态 ,加用阿司匹林及双嘧达莫 (潘生丁 )抗凝治疗。 2周后复查ｃ -ＡＮＣＡ为阳性 ,滴度下降为 88. 3。血沉、Ｃ反应蛋白降至正常 ,复查胸片示肺内病变明显吸收好转。遂带药出院维持治疗。随访 6个月未见复发 ,但尿蛋白持续 (+ + ),肾功正常。

    李云娟主治医师 (ＰＩＣＵ科 )Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿是系统性血管炎的一种类型。其早期表现为全身性非特异性症状 ,如发热 (69 %)、肌肉痛 (57%)、关节痛 (44%)、体重下降 (17%)和消化道症状(3 3 %)。特异性表现有 :上呼吸道通常最先受累 (9 2%),表现为慢性鼻炎、鼻窦炎 ,出现鼻塞、鼻窦部疼痛、脓性或血性分泌物 ,病情加重时可见鼻咽部溃疡、鼻出血 ,骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔 ,甚至鼻鞍部变形。气管受累常导致气管狭窄。肺部病变 (85%)可致咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难 ,约 34%患者出现不对称性肺部病变 ,Ｘ线检查可见中下肺野结节和浸润 , 35%～ 50%的患者可见空洞 , 20%可见胸腔渗液 ,肿物少见 ,而且本病可合并有结核感染 ,应用抗结核治疗后病情可见好转 ,常造成诊断困难。

    肾脏受累见于 70%～ 80%的患者 ,可出现不同程度的肾小球肾炎 ,常见的表现为血尿、蛋白尿、细胞管型 ,重者可因急进性肾脏病变而致肾功能衰竭。少数病人呈缓慢进行的肾功能衰竭 ,另有个别病人肾功能保持正常。

    合并大血管动脉瘤是Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿的非典型表现 ,文献报告动脉瘤可见于锁骨下动脉、肝动脉、肾动脉、胃左动脉和主动脉等处 ,病人均有腹痛症状 ,并有 2例发生动脉瘤破裂 ,大量出血而致死亡 ,故建议对有不能解释的腹痛症状及局部缺血者应高度警惕大血管动脉瘤的可能。耿荣副主任医师 (ＰＩＣＵ科 )本病的确切病因并不清楚 ,但多方面的证据表明感染在本病启动中有重要作用。至今 ,尚未发现本病的发生与环境及职业因素相关 ,但本病患者家族中自身免疫性疾病的发病率明显高于一般人群 ,提示本病的发生与多基因遗传有关。4753

    实验室检查可见血沉增快、白细胞升高、贫血、高丙球蛋白血症、类风湿因子低滴度阳性。Ｗｅ ｇｅｎｅｒ肉芽肿的病理改变为伴有坏死性血管炎的肉芽肿病变。

    对于临床上有反复上呼吸道症状 ,鼻炎和副鼻窦炎 ,肺部炎症或咯血 ,经抗生素治疗无效 ,伴有血尿、蛋白尿等肾脏损害的患者 ,应高度警惕Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿的可能 ,应检测ＡＮＣＡ。诊断可以参照美国风湿病学会 19 9 0年制订的诊断标准 :① .鼻或口腔炎症 :痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物。② .胸部Ｘ线异常 :胸片示结节、固定浸润灶或空洞。③ .尿沉渣异常 :镜下血尿 (>5/ＨＰ),或红细胞管型。④ .病理 :动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿炎症。有 2项阳性即可诊断。ｃ -ＡＮＣＡ阳性对诊断意义大。即使缺乏病理学依据 ,ｃ -ＡＮＣＡ亦可帮助诊断Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿。在 9 0年代后期 ,依赖临床表现和高滴度的ｃ -ＡＮＣＡ即可确诊 ,需活检确诊的比例较前下降。

    曾津津副主任医师 (放射科 )Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿病人肺部可见非特异性炎症浸润 ,约 34%的患者出现不对称病变 ,Ｘ线检查可见中下肺野结节和浸润 ,肺功能检查示肺活量和弥散功能下降。肺部肉芽肿表现为孤立或多发结节或球形病灶 ,大小从数毫米至数厘米 ,小病灶呈广泛分布之网结状阴影。本病有多形态、多病灶、短期内多变化和不发生钙化的特点。该患儿在治疗前肺部病变在短期内进展迅速 ,并且出现了纵隔及皮下气肿。给予环磷酰胺和甲泼尼龙冲击治疗两轮后复查胸片 ,可见肺部病变明显吸收好转。本病易复发 ,病情反复可出现新病灶 ,并呈游走性特点。本病应鉴别于肺结核、肺霉菌病、肺出血肾炎综合征和肺转移瘤等病。

    何晓琥主任医师 (结缔组织病科 )Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿是一种经常复发的自身免疫性疾病。多数情况下 ,ｃ-ＡＮＣＡ滴度与Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿的临床病变活动基本一致 ,故定期检测ｃ -ＡＮＣＡ可以用于指导临床治疗。病人进入缓解期后 ,如果持续或间断ｃ -ＡＮＣＡ阳性 ,则提示该病人复发的危险性极大。 75%的Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿病人在临床复发前 4周ＡＮＣＡ就可在循环中测得 ,是一个很好的预测指标。因此 ,建议对本病患者定期 (每月 )进行ＡＮＣＡ监测。但是 ,也有一些病人ＡＮＣＡ滴度不与临床病情平行 ,故不应该单独应用ＡＮＣＡ作为指导治疗的惟一标准。目前一致认为 ,血沉、Ｃ反应蛋白及ＡＮＣＡ是反映病情活动与复发的有用指标 ,但前两种指标特异性差且反应较慢 ,故应结合临床综合分析。虽然 ,既往对于Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿病人的严重淋巴细胞减少症报告较少 ,新近一项回顾性研究揭示 ,淋巴细胞减少是本病病情活动的敏感预测指标 ,尤其对于ｃ -ＡＮＣＡ阴性的患者更有意义。

    Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿的治疗目标同其他自身免疫性疾病一样 ,即减少疾病的严重脏器损害和减少短期、长期治疗副作用导致的死亡率。在诱导缓解期应用大剂量肾上腺皮质激素和细胞毒药物 ,一般为 3～ 6个月 ;在维持缓解期应用小剂量激素和细胞毒药物或其替代药物 ,一般需 12～ 18个月。Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿缓解的定义是指病情在各脏器和各系统终止活动性。对于Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿可用肾上腺皮质激素加用细胞毒药物联合治疗。初期给予泼尼松 1～ 2ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,一般足量治疗 4～ 8周后减量 ,改为 1ｍｇ/ｋｇ隔日顿服 ,维持 2个月 ,其后 1～ 2周减量 5ｍｇ ,直至完全减完 ,整个疗程不少于半年。对于病情进展迅速者 ,应用甲泼尼龙冲击治疗 ,剂量为 20～ 30ｍｇ/ｋｇ/ｄ , 3天为 1疗程 ,如病情需要 1周后可重复。环磷酰胺于激素治疗开始后 1～ 2周加用 ,剂量为 2ｍｇ/ｋｇ/ｄ ,维持28个月。

    对于难治性病例可应用丙种球蛋白冲击治疗和抗淋巴细胞抗体治疗。血浆置换疗法和特异性免疫吸附治疗可用于肺部出血病人 ,但是价格昂贵 ,限制了应用。

    近年有学者提出应用复方磺胺甲?⑦? (复方新诺明 )维持治疗可清除鼻部携带的金黄色葡萄球菌 ,减少复发 ,但对于肾损害严重的初期病人不适合应用。本患儿存在肝、肾损害 ,且处于诱导治疗期 ,故暂未加用。

    陈贤楠主任医师 (ＰＩＣＵ科 )对于本病早期确诊 ,及早治疗是影响预后的关键因素 ,未经治疗的患者大多生存时间仅 5个月。文献报道 ,有患者起病后 1个月就发生了广泛的肾小球硬化。目前由于早期诊断、较少的会诊和转诊、较少使用侵袭性手段诊断、多学科协作参与、合理应用药物组合治疗 ,使多数病人能早期缓解、持续缓解 ,长期转归和生存质量明显改善。

    随着人们对Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿认识的深入和普及 ,在上世纪 9 0年代 , 7%的病人在首诊时即可确诊。诊断所需时间较 70、80年代平均少 3个月以上。目前应用肾上腺皮质激素联合细胞毒药物治疗后 , 85%～ 9 0%的患者病情缓解 , 1年生存率为 9 5%～ 100%, 5年生存率达 70%～ 80%。肾脏弥漫性肾小球硬化和纤维性新月体形成、高血压、神经系统及消化系统受累的患者预后差。

    Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿病人的首位死亡原因是感染 ,其次是呼吸衰竭 ,约 10%～ 15%的病人死于肾功能衰竭 ,另有约 6%的病人死于免疫抑制剂的副作用 ,如卡氏肺囊虫肺炎。