2型糖尿病高血糖与心血管疾病

    心血管疾病(冠心病、脑卒中、外周血管病)是引起2型糖尿病患者死亡的最重要原因。各种心血管疾病的发病率在2型糖尿病患者显著高于非糖尿病人群，常见心血管疾病的危险因素并不能解释这些大血管并发症危险性增加的原因，因此，糖尿病本身尤其高血糖很可能是2型糖尿病病人心血管疾病危险性增加的原因。

    一、是否存在一个心血管并发症危险性增加的血糖阈值

    1965年在uk(bedford研究)和在us(tecumseh研究)首次报告了血糖是心血管并发症的危险因素。1979年国际协作组根据11个随访4～15年的不同研究，第一次系统地、全面地评价了血糖是心血管并发症的危险因素。最近coutinho等发表了一篇收集了20项研究的荟萃回归分析，该分析包括了95783个非糖尿病个体，随访12.4年发生3707次心血管事件。用poisson回归方法建立了3个数学模型(线性、二次方程式和指数)，用以表明每一项研究基线血糖水平与心血管事件的相对危险性，分析显示高空腹血糖、餐后1小时和2小时血糖值增加了心血管事件的危险性，空腹血糖6.1mmol/l比4.2mmol/l增加心血管危险性1.33倍(1.06～1.67)，同样2小时血糖7.8mmol/l发生心血管相对危险性为1.58，但随机血糖值不增加。由此结论是，血糖水平是心血管事件的危险因素，即使血糖水平还没有达到糖尿病的诊断标准，血糖很可能像总胆固醇和血压一样是一个连续的心血管危险因素。

    二、2型糖尿病患者高血糖与心血管疾病的危险性

    自1993年来unsitupa等首先报告在2型糖尿病病人中，根据血糖和糖化血红蛋白划分，10年的心血管病死亡率上升了3倍，并且在诊断时以及在第5年和第10年时的高血糖是第15年心血管死亡率的恒定预测指标；以后kuusisto等发现糖化血红蛋白不仅对冠心病，而且对致死性或非致死性脑卒中都是重要的预测因子；san antonio心脏研究显示高血糖不仅对高加索人，而且对其它种族的人同样是一个危险因素；wisconsin糖尿病视网膜病变流行病研究表明，糖化血红蛋白每增加1%，导致增殖性视网膜病变增加70%，蛋白尿增加20%，而冠心病事件只增加10%，这些结果显示高血糖很可能对微血管并发症的危险性要大于心血管疾病。

    与其它心血管危险因素相比，高血糖对大血管并发症的发生有多重要?ukpds通过逐步多变量cox分析研究评价了所有重要的心血管危险因素对冠心病的作用，最重要的危险因子是高ldl-c，其次是低hdl-c和糖化血红蛋白。在我们的随访研究中发现高空腹血糖可以预测冠心病事件，高空腹血糖和糖化血红蛋白可以预测致命和非致命性脑卒中。总之，血糖控制不良与心血管病危险性上升有关，对2型糖尿病病人而言，没有血糖控制的任何阈值。

    三、高血糖与动脉粥样硬化血栓形成机理

    最近研究表明高血糖产生某些有害影响，促进动脉硬化血栓形成，高血糖与氧化张力增加有关，增加了白细胞―血管内皮细胞的相互作用，使全身各种蛋白质糖基化，包括脂蛋白、载脂蛋白和凝血因子，形成糖基化终产物(ages)。ages能引起胶原和其它细胞外基质蛋白的过度交连，尤其经age修饰的ldl半衰期延长，导致ldl颗粒氧化。ages还可通过影响血管内皮细胞功能而促进动脉粥样硬化血栓形成。最近研究表明用ages受体的可溶性细胞外部分治疗载脂蛋白e缺乏的糖尿病小鼠，可以完全抑制糖尿病性动脉粥样硬化，这些结果提示ages及其受体与糖尿病小鼠动脉粥样硬化加速发展有关。高血糖也可通过醛糖还原酶增加山梨醇产物或改变信号传导途径。

    目前没有很好的动物和体外模型来表现高血糖促进动脉血栓形成的机理，也不能解释轻微的血糖升高会伴有心血管疾病明显增加，可能的解释是血糖本身与这种危险性无因果联系，而其它相关的一组危险因素导致了大血管并发症，这组相关因素见于有胰岛素抵抗综合征的病人，表现为轻微血糖升高伴随有高胰岛素血症，血压升高，高vldl、甘油三酯、高ldl，中心肥胖和纤溶酶激活抑制因子1水平增高。在糖尿病前期(包括igt)，可能这一组危险因素比血糖本身对心血管疾病的危险更重要。但是这个结论也许只适用于处于胰岛素抵抗阶段的糖尿病前期患者，而那些已有胰岛素分泌功能减退和对胰岛素敏感的糖尿病前期个体，这些危险指标是正常的。jerrett和stern提出一个设想，2型糖尿病和糖尿病前期状态与冠心病有共同的基础，如果这一假说成立，一种心血管病危险因子的纠正的确不足以治疗和预防2型糖尿病的心血管病症。

    四、治疗高血糖能减少心血管疾病的发生与发展吗?

    dcct研究表明胰岛素强化治疗1型糖尿病可减少微血管并发症，但不能明显减少心血管事件。第一个目的在于研究2型糖尿病高血糖治疗的是ugdp，结果是口服降糖药组患者心血管疾病死亡率上升，胰岛素治疗组和对照组心血管病死亡率相近，它的结果引起了长期的争论。随后进行的两个实验得出相互矛盾的结论。最近ukpds于1998年9月公布其结果，此项研究始于1977年，包括3867例新诊断的2型糖尿病患者。此研究中将病人随机分为强化治疗组(即磺脲类药物或胰岛素治疗)和饮食常规治疗组。10年中常规组hba1c是7.9%，而强化治疗组是7.0%，远没有达到理想的控制血糖，结果显示除对心血管疾病的疗效有限外，降低血糖对预防糖尿病并发症是有益的。没有发现任何微血管和心血管并发症血糖阈值的证据。

    五、结论

    几个包括对非糖尿病和2型糖尿病患者的前瞻性大规模研究已经表明，在非糖尿病血糖范围(＜6.1mmol/l)时，血糖即对心血管病事件危险性有影响。在糖尿病中，高血糖以指数的方式持续施加它的影响。ukpds、4s等的一些研究中还表明，除了控制血糖外，控制其它心血管病危险因素如血压、血脂，可有效地减少2型糖尿病心血管并发症的发生。毫无疑问，积极控制高血糖可延缓微血管并发症，也预防大血管并发症的发生(尽管作用很有限)。在2型糖尿病的管理方面，高血糖不应作为唯一的心血管危险因素来关注，常见的危险因素如高胆固醇、高血压和吸烟也应作为干预目标。2499